地夸磷索鈉聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療角膜屈光手術(shù)后瞼板腺功能障礙性干眼

張美美，王 燊，張 晶，李 辰，蓋珊珊，于 嘉，周躍華

0 引言

眾所周知，干眼是激光角膜屈光手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。補(bǔ)充人工淚液對(duì)單純由于激光角膜屈光手術(shù)引起的干眼有較好的治療效果，但對(duì)激光角膜屈光手術(shù)后伴發(fā)的瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)性干眼療效不佳。MGD是一類瞼板腺的慢性、彌漫性損害，可導(dǎo)致瞼板腺管口阻塞、腺體分泌物質(zhì)或量改變及排出障礙，進(jìn)而引起眼部刺激癥狀及眼表炎癥反應(yīng)[2-3]。變質(zhì)的瞼酯刺激手術(shù)切口，導(dǎo)致切口延遲愈合，因此早期解決MGD對(duì)激光角膜屈光手術(shù)愈后十分必要。地夸磷索鈉是P2Y2受體激動(dòng)劑[4]，該受體分布于瞼結(jié)膜和球結(jié)膜上皮、杯狀細(xì)胞及瞼板腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞[5]，可促進(jìn)淚膜的3種成分分泌[6]，已有研究表明地夸磷索鈉對(duì)干眼有一定的治療效果[7-8]。強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light，IPL)是一種非激光高強(qiáng)度氙光源[9]，已被證實(shí)IPL對(duì)MGD導(dǎo)致的干眼安全[10]且有效[11-12]，是蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼的推薦治療手段之一[13-14]，但對(duì)水液缺乏型干眼無(wú)明顯治療效果[15]。干眼是一種多因素疾病，單一的治療方法對(duì)多數(shù)患者而言通常無(wú)法獲得滿意的療效，要采用綜合治療手段[16]，目前單純物理治療或藥物治療已有較多研究[12]，而物理治療聯(lián)合藥物治療的研究較少，聯(lián)合用藥的臨床療效及其是否能縮短治療周期還需進(jìn)一步探索，期望通過(guò)本研究對(duì)臨床相關(guān)治療提供一些指導(dǎo)和建議。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象采用前瞻性隊(duì)列研究方法。選取2021-03/12在本院進(jìn)行激光角膜屈光手術(shù)后確診的MGD性干眼患者64例128眼。隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組患者33例66眼接受玻璃酸鈉聯(lián)合IPL治療，試驗(yàn)組患者31例62眼接受地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～45歲；(2)角膜屈光手術(shù)[飛秒激光制瓣的準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(femtosecond laser-assisted laserinsitukeratomileusis，F(xiàn)S-LASIK)、飛秒激光小切口角膜微透鏡取出術(shù)(small incision lenticule extraction，SMILE)]后1mo以上(術(shù)后1mo方可做IPL治療)；(3)符合《干眼臨床診療專家共識(shí)(2013年)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]；(4)裂隙燈檢查示瞼板腺開(kāi)口阻塞，可見(jiàn)腺口冠帽突出、脂栓等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)瞼裂閉合不全、瞼內(nèi)外翻或眼部畸形；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)過(guò)敏或瘢痕體質(zhì)；(4)有精神疾病、自身免疫性疾病或其他重要臟器功能受損者；(5)雌激素服用史；(6)近1mo內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；(7)研究者認(rèn)為不適合入組者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：2022yh-007)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法對(duì)照組患者接受玻璃酸鈉聯(lián)合IPL治療，試驗(yàn)組患者接受地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療。地夸磷索鈉滴眼液和玻璃酸鈉滴眼液均為每日4次，持續(xù)1mo。IPL治療采用E-eye光脈沖干眼治療儀進(jìn)行，在治療區(qū)域涂抹耦合劑，分別在面部雙側(cè)下瞼下方皮膚和外眥顳側(cè)皮膚進(jìn)行治療，治療時(shí)探頭恰好接觸皮膚為宜，輸出能量9.0～13.0J/cm2，以患者覺(jué)得溫?zé)崾孢m為宜，治療后配合瞼板腺按摩，記錄分泌物的性狀，按摩后滴妥布霉素滴眼液預(yù)防感染。每組患者均進(jìn)行3次IPL治療，每次間隔2wk，每次治療前均進(jìn)行以下觀察指標(biāo)的評(píng)估。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1眼部癥狀評(píng)分采用中國(guó)干眼問(wèn)卷量表[18]行眼部癥狀評(píng)分，評(píng)估內(nèi)容：(1)病史：隱形眼鏡配戴時(shí)間/角膜屈光術(shù)后時(shí)間、眼藥水使用次數(shù)及時(shí)間、夜間睡眠質(zhì)量、其他部位干燥情況、環(huán)境敏感情況、全身用藥情況；評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：A、B、C、D、E五個(gè)選項(xiàng)分別對(duì)應(yīng)0、1、2、3、4分。(2)眼部癥狀：干澀感、異物感、眼痛、畏光、分泌物及睜眼困難、視力波動(dòng)；評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有、偶爾、一半時(shí)間、大部分時(shí)間、全部時(shí)間分別對(duì)應(yīng)0、1、2、3、4分?？偡?8分，分?jǐn)?shù)越高表明主觀癥狀越重。

1.2.2.2眼表參數(shù)采用淚膜眼表照相分析系統(tǒng)檢查淚河高度、非接觸式淚膜破裂時(shí)間(non-invasive tear breakup time，NIBUT)、淚膜脂質(zhì)層分級(jí)及瞼板腺缺失情況。(1)淚河高度：采用紅外光測(cè)量瞳孔正下方的淚河高度。(2)NIBUT：眨眼至淚膜涂布均勻開(kāi)始測(cè)量，測(cè)量3次取平均值。(3)淚膜脂質(zhì)層分級(jí)：1級(jí)(脂質(zhì)層厚度<15nm)、2級(jí)(脂質(zhì)層厚度≈15nm)、3級(jí)(脂質(zhì)層厚度≈30nm)、4級(jí)(30nm<脂質(zhì)層厚度<80nm)、5級(jí)(脂質(zhì)層厚度≈80nm)、6級(jí)(80nm<脂質(zhì)層厚度<120nm)、7級(jí)(120nm≤脂質(zhì)層厚度<160nm)。(4)瞼板腺缺失率評(píng)分：0分表示無(wú)缺失；1分表示瞼板腺缺失≤1/3；2分表示1/3<瞼板腺缺失≤2/3；3分表示瞼板腺缺失>2/3。

1.2.2.3裸眼視力采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)裸眼視力，結(jié)果換算為L(zhǎng)ogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線情況比較兩組患者均按時(shí)完成治療及隨訪，基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者眼部癥狀評(píng)分比較IPL治療前后，兩組患者眼部癥狀評(píng)分均持續(xù)降低，具有時(shí)間差異性(F時(shí)間=110.385，P時(shí)間<0.01；F組間=1.241，P組間=0.270；F時(shí)間×組間=3.601，P時(shí)間×組間=0.041)，且兩組患者3次IPL治療前眼部癥狀評(píng)分組內(nèi)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者眼部癥狀評(píng)分比較 分)

2.3兩組患者NIBUT比較IPL治療前后，兩組患者NIBUT均持續(xù)升高，具有時(shí)間差異性和組間差異性(F時(shí)間=215.955，P時(shí)間<0.01；F組間=4.181，P組間=0.043；F時(shí)間×組間=2.134，P時(shí)間×組間=0.134)，且兩組患者3次IPL治療前NIBUT組內(nèi)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；第3次IPL治療前兩組間NIBUT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者NIBUT比較

2.4兩組患者瞼板腺缺失率比較IPL治療前后，兩組患者瞼板腺缺失率評(píng)分均持續(xù)降低，具有時(shí)間差異性(F時(shí)間=21.122，P時(shí)間<0.01；F組間=2.877，P組間=0.092；F時(shí)間×組間=1.740，P時(shí)間×組間=0.178)，且與第1次IPL治療前比較，兩組患者第2、3次IPL治療前瞼板腺缺失率評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但第2、3次IPL治療前瞼板腺缺失率評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者瞼板腺缺失率評(píng)分比較 分)

2.5兩組患者淚河高度比較IPL治療前后，兩組患者淚河高度均持續(xù)升高，具有時(shí)間差異性(F時(shí)間=221.141，P時(shí)間<0.01；F組間=0.060，P組間=0.806；F時(shí)間×組間=15.016，P時(shí)間×組間<0.01)，且兩組患者3次IPL治療前淚河高度組內(nèi)兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者淚河高度比較

2.6兩組患者淚膜脂質(zhì)層分級(jí)比較IPL治療前后，兩組患者淚膜脂質(zhì)層分級(jí)均持續(xù)升高(χ2=24.411，P<0.01)，但兩組間無(wú)差異(χ2=0.330，P=0.565)。與第1次IPL治療前比較，對(duì)照組患者第2、3次IPL治療前淚膜脂質(zhì)層分級(jí)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與第1、2次IPL治療前比較，試驗(yàn)組患者第3次IPL治療前淚膜脂質(zhì)層分級(jí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者淚膜脂質(zhì)層分級(jí)比較 [M(P25，P75)，級(jí)]

2.7兩組患者裸眼視力比較IPL治療前后，兩組患者裸眼視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組患者裸眼視力比較 [M(P25，P75)，LogMAR]

3 討論

MGD分為瞼酯低排出型(腺泡萎縮型和阻塞型)和瞼酯高排出型兩大類，阻塞型是臨床MGD最常見(jiàn)的類型[19]。近年來(lái)IPL以其安全有效、舒適性高在治療MGD方面顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。IPL是波長(zhǎng)為500～1 200nm的非激光高強(qiáng)度氙光源，其機(jī)制作用有以下幾方面：(1)轉(zhuǎn)化成熱能，閉塞擴(kuò)張血管[20]，減少炎性介質(zhì)的儲(chǔ)存[21]；(2)殺死蠕形螨，減少炎癥反應(yīng)；(3)破壞炎癥周期[22]；(4)減慢上皮細(xì)胞的更新脫落速度，避免堵塞瞼板腺開(kāi)口[9, 20]；(5)刺激腺泡的活動(dòng)，防止腺體萎縮[23-24]；(6)軟化變質(zhì)的油脂[25]，有利于其排出。地夸磷索鈉是一種新型人工淚液，是目前我國(guó)批準(zhǔn)的唯一具有促進(jìn)黏蛋白分泌的藥物[26]，是治療黏蛋白缺乏型干眼的首選藥物[27]。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著IPL治療次數(shù)的增加，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者眼部癥狀評(píng)分均降低，NIBUT和淚河高度均提高，表明兩種方法對(duì)MGD性干眼的治療均有效。眼部癥狀評(píng)分、NIBUT、淚河高度組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較僅NIBUT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組。組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的差異性提示玻璃酸鈉和地夸磷索鈉聯(lián)合IPL均能提高M(jìn)GD性干眼患者的淚膜穩(wěn)定性，緩解癥狀，與既往研究結(jié)果類似[15, 28]。劉子彬等[29]研究發(fā)現(xiàn)地夸磷索鈉并不能提高淚河高度，而本研究中試驗(yàn)組患者淚河高度顯著提高，表明地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療MGD性干眼優(yōu)于單純藥物治療。本研究中，兩組患者第1、3次IPL治療前淚膜脂質(zhì)層分級(jí)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種治療方式均可改善淚膜脂質(zhì)層，但較為緩慢，遠(yuǎn)期效果可能較好。兩組間淚膜脂質(zhì)層分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IPL和瞼板腺按摩等物理治療方式可能起主要作用，地夸磷索鈉對(duì)淚膜脂質(zhì)層的分泌作用不明顯。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者瞼板腺缺失率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組患者多數(shù)腺體未見(jiàn)恢復(fù)，個(gè)別腺體有些許恢復(fù)(圖1B、C)，清晰度較之前有所增加(圖1C)，表明瞼板腺一旦萎縮很難恢復(fù)，因此MGD的治療要以恢復(fù)瞼板腺分泌功能為目的。既往研究表明，IPL的功效約在治療后6mo會(huì)降低[30]，因此IPL可作為MGD的長(zhǎng)期治療方法[30]，且治療間隔時(shí)間2wk為宜[24]。本研究中試驗(yàn)組患者經(jīng)治療后瞼板腺分泌物性狀由牙膏狀(圖2A)逐漸變?yōu)橹鄻?圖2B)、液體狀(圖2C)。與既往研究通過(guò)IPL治療瞼板腺清晰度增加、瞼板腺分泌物性狀改善結(jié)果一致[31]。臨床診療中發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行治療的MGD患者6mo后瞼板腺顯影逐漸模糊(圖3B)，腺泡萎縮，9mo后瞼板腺發(fā)生明顯萎縮(圖3C)，同時(shí)癥狀加重，因此對(duì)于MGD應(yīng)盡早治療，避免發(fā)生瞼板腺不可逆性萎縮。

圖1 試驗(yàn)組患者IPL治療前瞼板腺情況 A：第1次IPL治療前瞼板腺情況；B：第2次IPL治療前瞼板腺情況，瞼板腺腺體有恢復(fù)；C：第3次IPL治療前瞼板腺情況，瞼板腺腺體有恢復(fù)，顳側(cè)腺體較治療前清晰度增加。箭頭示瞼板腺腺體。

圖2 試驗(yàn)組患者IPL治療后瞼板腺分泌物性狀改善 A：第1次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈牙膏狀；B：第2次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈粥狀；C：第3次IPL治療后瞼板腺分泌物性狀呈液體狀。

圖3 未經(jīng)治療的MGD患者瞼板腺情況 A：首次就診瞼板腺情況；B：6mo后瞼板腺情況；C：9mo后瞼板腺情況。箭頭示瞼板腺腺體。

本研究的局限性：(1)淚膜脂質(zhì)層分析只能做到分級(jí)，不能做到定量分析，等級(jí)選擇時(shí)存在人為誤差，但本研究所有檢查均由同一檢查者完成，盡量減小人為誤差；(2)觀察周期短；(3)樣本量較少；(4)部分觀察指標(biāo)結(jié)果呈非正態(tài)分布，采用M(P25，P75)表示，不能很好地反映變化情況。此外，本研究尚未發(fā)現(xiàn)納入患者IPL治療后有不適感，1例患者瞼板腺按摩后眼瞼紅腫，熱敷后第2d明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，地夸磷索鈉聯(lián)合IPL治療可以提高NIBUT，改善瞼板腺分泌功能，且可延緩瞼板腺腺體萎縮甚至使部分腺體少量恢復(fù)，對(duì)治療激光角膜屈光手術(shù)后MGD性干眼具有較好的臨床效果。