基于胃癌高危因素及血清學(xué)胃功能指標(biāo)在胃癌篩查中的應(yīng)用

向楨，安運(yùn)鋒

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院健康體檢中心，廣西桂林 541004；2.菲律賓克里斯汀大學(xué)國(guó)際學(xué)院；3.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)科，廣西桂林 541002)

胃癌是起源于胃部的惡性腫瘤，一般發(fā)病于胃黏膜上皮細(xì)胞，可分為腺癌、腺鱗癌、鱗癌、類癌等，最常見(jiàn)的是胃腺癌。據(jù)2020年世界最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率有所下降，在所有惡性腫瘤中居第五位，但其死亡率仍高居第三位[1]。胃癌與年齡、性別密切相關(guān)，40～70歲人群是胃癌高發(fā)人群，且在男性人群中的發(fā)病率是女性的2倍以上[2]。雖然胃癌的全球發(fā)病率、死亡率較之以前有所下降，但是在中國(guó)的境況并不容樂(lè)觀。2020年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中國(guó)占全球新確診癌癥病例的24%，占全球癌癥相關(guān)死亡病例的30%，在東亞地區(qū)中國(guó)的胃癌發(fā)病率、死亡率均位居第一[3]。雖然近年來(lái)，隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)的癌癥生存率呈上升趨勢(shì)，但是胃癌仍屬預(yù)后較差的腫瘤類型[4]。此外現(xiàn)代人生活方式的改變，快節(jié)奏的生活、不健康的飲食習(xí)慣也令胃癌的防控形勢(shì)并不樂(lè)觀。對(duì)比近年來(lái)癌癥相關(guān)研究趨勢(shì)和國(guó)家“全民健康”戰(zhàn)略的實(shí)施要求，開(kāi)展相關(guān)疾病的早期篩查診治，促進(jìn)疾病早期預(yù)警及干預(yù)將逐步成為我國(guó)公共衛(wèi)生/疾病預(yù)防的主要防治策略。因此，針對(duì)胃癌的癌前病變?cè)\斷、對(duì)早期胃癌危險(xiǎn)因素的篩查就顯得極為重要。一直以來(lái)胃鏡結(jié)合胃黏膜活檢是診斷胃黏膜病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但用作常規(guī)胃癌篩查則存在成本高、流程復(fù)雜、侵入性操作、受試者依從性差等多種問(wèn)題。尋找準(zhǔn)確、便捷且成本較低的胃癌篩查方式成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

近年越來(lái)越多的研究認(rèn)為，抗幽門螺桿菌(helicobacterpylori，Hp)抗體和血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)檢測(cè)相結(jié)合的無(wú)創(chuàng)性篩查新方法(用于普通人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)的篩查)具有較高的應(yīng)用價(jià)值[5-6]，是預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生發(fā)展的有效工具。Hp抗體(Hp-IgG)、血清PG和胃泌素17(gastrin 17，G-17)的濃度在幽門螺桿菌感染的不同狀態(tài)和萎縮性胃炎的進(jìn)展過(guò)程中均有顯著變化[7-8]，這樣的測(cè)試是高危風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期篩查的理想選擇。在健康體檢中，開(kāi)展檢后人群針對(duì)性治未病保健預(yù)防已逐步成為健康管理主要策略之一。本研究中，我們選擇對(duì)桂林某醫(yī)院健康體檢中心的體檢人群資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，針對(duì)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行篩查，確定影響胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并針對(duì)胃癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行健康管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018—2019年在桂林醫(yī)學(xué)院健康體檢中心進(jìn)行體檢的4814人作為研究對(duì)象，收集受試者一般資料，其中男性2861人，女性1953人，年齡18～89歲，平均(65.35±8.56)歲。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，后期嚴(yán)格按照入選、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)體檢項(xiàng)目包含14C呼氣Hp檢測(cè)；(2)年齡≥18歲；(3)對(duì)本次項(xiàng)目知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有胃部手術(shù)史；(2)體檢前2周使用過(guò)H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑和質(zhì)子泵抑制劑者；(3)存在其他惡性腫瘤，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，內(nèi)科疾病或嚴(yán)重精神疾病；(4)妊娠期、哺乳期女性。

1.2 研究方法

1.2.1 危險(xiǎn)因素調(diào)查及高危人群風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)胃癌危險(xiǎn)因素調(diào)查問(wèn)卷，參考《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)(2014年，長(zhǎng)沙)》中關(guān)于胃癌高危人群的篩查標(biāo)準(zhǔn)[9]。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡≥40歲；(2)來(lái)自胃癌高發(fā)地區(qū)；(3)14C呼氣Hp檢測(cè)陽(yáng)性或血清Hp-IgG陽(yáng)性(>30 IU)；(4)存在胃癌前疾病：胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃息肉、手術(shù)后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等；(5)胃癌患者一級(jí)親屬；(6)存在胃癌其他高危因素(高鹽、吸煙、腌制飲食、重度飲酒等)。符合第1項(xiàng)及2～6項(xiàng)中任意1項(xiàng)即為胃癌高危人群。調(diào)查高危人群的人口學(xué)特征，包括年齡、性別、身高、體重(計(jì)算體重指數(shù)，body mass index，BMI)、民族、學(xué)歷、長(zhǎng)期居住地、職業(yè)、不良飲食喜好(嗜鹽、喜食辛辣、腌熏、煎烤、油炸食品)、不良生活習(xí)慣(吸煙、飲酒、熬夜)、家族史、疾病史(胃癌前疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥)，實(shí)驗(yàn)室檢查：PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)、Hp-IgG檢測(cè)結(jié)果等。

1.2.2 血清學(xué)檢測(cè)對(duì)滿足胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行胃功能指標(biāo)檢測(cè)，取受試者空腹靜脈血4 mL，離心后收集血清，置于-20 ℃保存待測(cè)。采用PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG檢測(cè)試劑盒，取80 μL血清樣本垂直滴加至檢測(cè)卡的加樣孔中，15分鐘后插入儀器卡槽進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 胃癌診斷經(jīng)胃鏡檢查有明確惡性病變，對(duì)于胃鏡下無(wú)法判斷者進(jìn)一步行活檢病理切片檢查確診。

2 結(jié) 果

2.1 問(wèn)卷評(píng)估及胃鏡診斷效果4814人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，回收有效問(wèn)卷4750份，有效回收率為98.67%，最終納入4750人，經(jīng)問(wèn)卷調(diào)查符合胃癌高危人數(shù)2654人，經(jīng)胃鏡檢查及病理診斷確診胃癌34人。

2.2 胃癌患者與非胃癌受試者一般資料對(duì)比胃癌患者與非胃癌受試者的性別、BMI、民族、學(xué)歷、長(zhǎng)期居住地、職業(yè)、高血壓、糖尿病及高脂血癥等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；胃癌患者年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習(xí)慣、Hp-IgG陽(yáng)性占比和血清G-17水平高于非胃癌受試者，PGR值低于非胃癌受試者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 胃癌患者與非胃癌受試者一般資料對(duì)比

2.3 影響胃癌發(fā)生相關(guān)因素的logistic回歸分析將是否發(fā)生胃癌作為因變量(Y)，一般資料有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習(xí)慣、Hp-IgG陽(yáng)性、血清 G-17 水平、PGR 作為因變量(賦值說(shuō)明見(jiàn)表2)納入logistic回歸方程，結(jié)果顯示上述因素均為影響胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P<0.001)。見(jiàn)表3。

表2 影響因素賦值說(shuō)明

表3 影響胃癌發(fā)生相關(guān)因素的logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析血清指標(biāo)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值去除人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等危險(xiǎn)因素，血清指標(biāo)PGR、Hp-IgG、G-17診斷胃癌的AUC分別為0.794、0.789和0.855，三者聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的AUC為0.942，聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4，圖1。

圖1 PGR、Hp-IgG、G-17及聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線

表4 血清指標(biāo)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值分析

3 討 論

針對(duì)重大疾病的早期篩查已經(jīng)成為疾病防控的重要舉措和推進(jìn)方式，健康體檢則是進(jìn)行疾病篩查、防治的有效方式和便捷途徑。健康體檢主要目的就是進(jìn)行疾病的早期篩查和防治，其中針對(duì)重大疾病、慢性病篩查和防治為首要工作方向[10]。如何在健康體檢中通過(guò)“快捷、高效、安全、經(jīng)濟(jì)、對(duì)機(jī)體損傷小/無(wú)損傷”的非侵入性檢查項(xiàng)目是能否將健康體檢、疾病早期篩查向大眾推廣的關(guān)鍵。胃癌作為我國(guó)發(fā)病率和致死率都較高的癌癥之一，一直以來(lái)都是臨床重點(diǎn)防控的疾病。隨著《中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見(jiàn)(草案)(2017年，上海)》[11]的出臺(tái)，有關(guān)在普通人群中開(kāi)展非侵入性胃癌早期篩查工作逐步在健康體檢工作中推廣應(yīng)用，而Hp-IgG、血清PG和G-17就是便捷的非侵入性胃癌篩查工具。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)來(lái)院體檢人群以問(wèn)卷調(diào)查形式篩查高危胃癌人群，對(duì)高危人群進(jìn)行血清相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)、胃鏡檢查及病理檢查最終確診為胃癌患者34人，對(duì)比胃癌患者與非胃癌受試者一般資料，結(jié)果顯示胃癌患者年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習(xí)慣、Hp-IgG陽(yáng)性占比和血清G-17水平高于非胃癌受試者，PGR值低于非胃癌受試者，且logistic回歸分析顯示上述因素均是影響胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明除常規(guī)已明確的年齡、胃癌家族史、胃癌前疾病、不良飲食喜好、不良生活習(xí)慣、Hp-IgG陽(yáng)性等危險(xiǎn)因素外，血清G-17水平和PGR值亦可影響胃癌的發(fā)生。G-17是由胃竇部分G細(xì)胞分泌與胃竇部位萎縮相關(guān)的生物標(biāo)志物，在炎癥、食物攝入及胃部酸堿度變化時(shí)均可導(dǎo)致其血清水平的升高，被認(rèn)為是檢測(cè)胃竇G細(xì)胞功能的標(biāo)志物，G-17水平的異常升高，提示胃竇功能異常，存在萎縮情況，能增加胃癌病變風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。PGR是PGⅠ與PGⅡ的比值，PGⅠ與PGⅡ主要由胃黏膜產(chǎn)生，二者在生化功能和免疫原上有所差別，PGⅠ主要由泌酸腺主細(xì)胞和基底細(xì)胞合成，其次幽門、十二指腸細(xì)胞及心臟也可分泌，在胃癌病變過(guò)程中，PGⅡ由十二指腸后部幽門腺體分泌，在炎癥刺激及燒傷情況下可導(dǎo)致其水平的升高[14]。在慢性萎縮性胃炎向胃癌發(fā)展過(guò)程中，胃黏膜萎縮從幽門部開(kāi)始，逐漸向賁門發(fā)展，導(dǎo)致PGⅠ含量減少，因此PGR值隨著病情的進(jìn)展而降低，其水平變化與胃癌的發(fā)生有關(guān)[15]。MAGRIS等[16]研究認(rèn)為較低的PGR和高水平的G-17是慢性萎縮性自身免疫性胃炎和胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)志。余江峰等的團(tuán)隊(duì)及ZHOU等的團(tuán)隊(duì)[17-18]研究亦證實(shí)PGR測(cè)定可以作為癌前病變高危人群和胃癌的血清學(xué)篩查指標(biāo)。

本研究通過(guò)ROC曲線評(píng)估血清指標(biāo)PGR、Hp-IgG、G-17診斷胃癌的AUC分別為0.794、0.789和0.855，三者聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的AUC為0.942，聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明PGR、Hp-IgG、G-17聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌診斷的價(jià)值較高，可作為癌變高危人群和胃癌的血清篩查指標(biāo)。Hp感染是引起慢性胃炎及萎縮性胃癌的主要病因，且屬于Ⅰ類致癌物，但并非所有Hp感染者均可發(fā)展為胃癌[19]。PGR值及血清G-17水平也可隨著病情的變化、用藥等發(fā)生改變，單獨(dú)應(yīng)用作為癌前病變高危人群和胃癌篩查的血清指標(biāo)價(jià)值并不高，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可綜合反映患者病情，為疾病的篩查及診斷提供更為客觀的參考。

綜上所述，胃癌的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，年齡、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣、Hp-IgG感染、G-17、PGR等均是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)G-17、PGR、Hp-IgG等指標(biāo)對(duì)癌前病變高危人群和胃癌篩查有較高的價(jià)值。本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于針對(duì)廣西桂林體檢人群資料統(tǒng)計(jì)胃癌早期篩查，明確了廣西桂林地區(qū)胃癌高危人群，為今后推動(dòng)胃癌的篩查、防治提供了方向。