自擬柴芍助眠湯輔助治療首發(fā)中風(fēng)后不寐(肝郁血虛證)患者的效果及對(duì)5-HT、DA濃度的影響

甘俊鶴 王 峰 崔向武

河南省鶴壁市中醫(yī)院 1 康復(fù)科 2 腦病科 458030

中風(fēng)發(fā)病、致殘率高，常遺留一系列神經(jīng)及功能損傷并發(fā)癥，其中失眠發(fā)病率高達(dá)56%，失眠日久會(huì)延長(zhǎng)神經(jīng)認(rèn)知功能康復(fù)進(jìn)程，增加中風(fēng)復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及全面康復(fù)[1]。臨床治療以口服藥物為主，但耐藥和依賴性強(qiáng)，長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)多種副作用[2]。因此，非藥物治療優(yōu)勢(shì)日益凸顯，將中醫(yī)傳統(tǒng)思維與西醫(yī)康復(fù)理論相結(jié)合的低頻電穴位刺激近年來(lái)臨床效果明顯，穴位刺激與脈沖電聯(lián)合使用，調(diào)和機(jī)體陰陽(yáng)平衡，有效改善與睡眠密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)等因子水平[3]。為進(jìn)一步提高臨床療效，臨床也在積極尋求更有效的內(nèi)服湯劑結(jié)合治療，既往多以調(diào)護(hù)心神為主，顧護(hù)肺、脾、胃等臟腑，近年來(lái)因生活方式等因素變化，從肝論治逐漸被重視，筆者根據(jù)臨床實(shí)際及經(jīng)驗(yàn)，觀察自擬柴芍助眠湯在中風(fēng)后不寐患者中的應(yīng)用效果，并探究該方藥相關(guān)作用機(jī)制，以期為進(jìn)一步臨床研究及推廣提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自我院2019年10月—2021年5月期間首發(fā)中風(fēng)后不寐患者中選取98例，以機(jī)械抽樣法將其分為對(duì)照組和觀察組，各49例。對(duì)照組男25例，女24例，年齡46～80(63.59±4.52)歲，病程(32.7±3.6)d，疾病類型腦出血21例，腦梗死28例；觀察組男29例，女20例，年齡43～82(64.02±4.37)歲，病程(33.7±3.9)d，疾病類型腦出血23例，腦梗死26例。兩組在一般資料方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及肝郁血虛證證型標(biāo)準(zhǔn)[5]。主癥：夜不能眠，多夢(mèng)易醒，易怒心煩；次癥：乏力倦怠，面色少華，胸脅脹滿，肢麻，食少；舌紅苔黃，脈弦細(xì)。(2)符合西醫(yī)失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]并經(jīng)頭顱CT或者核磁共振成像(MRI)確診為腦卒中，首次發(fā)病。(3)愿意配合且簽署知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中之前已患失眠者；(2)近期服用過(guò)精神活性藥物；(3)對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物過(guò)敏等。本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)基礎(chǔ)性治療及功能康復(fù)鍛煉，如因基礎(chǔ)疾病需口服其他藥物治療的需詳細(xì)登記排除干擾。對(duì)照組給予溫?zé)崾降皖l脈沖電治療儀(日本產(chǎn)HL-3型，額定電壓220V)，患者平臥位，正極電極1個(gè)(大小9.0cm×7.0cm)緊貼于大椎穴，負(fù)極電極2個(gè)(大小8.0cm×6.0cm)緊貼于雙側(cè)腎俞穴，梯形波，頻率3～14Hz，刺激強(qiáng)度以患者耐受為限，時(shí)間20min，1次/d。觀察組在上述基礎(chǔ)上采用自擬柴芍助眠湯治療，方劑組成：柴胡12g、白芍24g、酸棗仁15g、生龍骨20g、生牡蠣20g、郁金15g、首烏藤10g、丹參10g、合歡花10g、甘草6g。隨證氣滯甚者加延胡索、川楝等，痰熱者加膽南星、石菖蒲等，心脾兩虛者加黨參、黃芪等，陰虛火旺甚者加生地、阿膠等。每日1劑，水煎取汁300ml，早晚餐后口服。均以15d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]進(jìn)行評(píng)估。痊愈：夜間睡眠時(shí)間恢復(fù)正常，或睡眠時(shí)間6h及以上，醒后精神充足；顯效：睡眠時(shí)長(zhǎng)較前增加3h以上，癥狀改善明顯，睡眠深度增加；有效：癥狀有改善，時(shí)長(zhǎng)較前增加低于3h；無(wú)效：睡眠未改善甚至較前加重?？傆行?痊愈+顯效+有效。(2)睡眠質(zhì)量：治療前后以匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)睡眠時(shí)間、睡眠效率、入眠時(shí)間、日間功能、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙6個(gè)方面評(píng)估。據(jù)癥狀程度分別計(jì)0～3分，分值越低，癥狀越輕。(3)神經(jīng)相關(guān)因子水平：分別于臨床治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3ml，離心取血清，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、血清神經(jīng)肽Y(NPY)、P物質(zhì)(SP)水平。(4)不良反應(yīng)：對(duì)比兩組患者出現(xiàn)的各項(xiàng)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率為91.84%，高于對(duì)照組的75.51%(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 睡眠質(zhì)量 治療后觀察組PSQI 評(píng)分各項(xiàng)目均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者睡眠質(zhì)量評(píng)分比較分)

2.3 神經(jīng)因子水平 治療后觀察組神經(jīng)各因子變化幅度比對(duì)照組大(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后各神經(jīng)相關(guān)因子比較

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)脈沖治療不適應(yīng)2例、頭昏3例、觀察組脈沖治療不適應(yīng)1例、頭昏1例，經(jīng)講解后未予特殊處理，均自行緩解。其余未發(fā)生特殊不良反應(yīng)。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.20%，觀察組為4.08%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.615 4，P=0.432 8)。

3 討論

不寐是腦卒中常見(jiàn)并發(fā)癥，會(huì)延長(zhǎng)康復(fù)進(jìn)程，增加中風(fēng)復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。鑒于安神助眠類藥物副作用較大，非藥物治療漸趨流行，低頻電穴位刺激是中醫(yī)傳統(tǒng)針灸經(jīng)絡(luò)理論與西醫(yī)康復(fù)理論有效結(jié)合，旨在整體調(diào)整臟腑陰陽(yáng)。但中醫(yī)經(jīng)典治療中，辨證論治更有針對(duì)性，證型因人而異，因此探索內(nèi)服方藥療效仍任重而道遠(yuǎn)。五臟藏五神，神不安則發(fā)為不寐，《素問(wèn)· 靈蘭秘典論》有云:“心者，君主之官，神明出焉。”心主神明藏神，故不寐病位在心，治療多從心神出發(fā)，涉及肺、脾、胃經(jīng)，體現(xiàn)陰陽(yáng)調(diào)和的整體觀[8]。隨著社會(huì)發(fā)展及生活方式變化，不良情緒、壓力易致肝氣不暢，肝藏血，而血為魂之舍，故筆者據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，自擬柴芍助眠湯用于中風(fēng)后不寐治療中，重點(diǎn)放在肝經(jīng)，且證據(jù)表明[9]穴位電刺激可有效改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，本方是否也可從生理病理學(xué)角度改善睡眠相關(guān)神經(jīng)因子水平也是在療效的基礎(chǔ)上研究的重點(diǎn)。

中風(fēng)后多數(shù)患者精神壓力較大，肝氣不舒，氣郁化火，上擾心神，陰陽(yáng)不交而致失眠；另肝藏血舍魂，肝陰虧虛則臟腑不得滋養(yǎng)，神魂失榮而不寐。《諸病源候論》中提到大病后臟腑本虛，榮衛(wèi)失和，陰血虛則衛(wèi)氣獨(dú)行，陽(yáng)不入陰，故不得眠。本文結(jié)果顯示，經(jīng)治療，觀察組總有效率高于對(duì)照組，PSQI 評(píng)分各項(xiàng)目均低于對(duì)照組(P<0.05)，表明自擬柴芍湯可有效改善睡眠且效果優(yōu)于單純電刺激。低頻電穴位刺激選穴腎俞、大椎，腎俞為腎臟背俞穴，腎藏元陰元陽(yáng)與膀胱經(jīng)相表里，大椎為督脈所經(jīng)，乃全身陽(yáng)經(jīng)交會(huì)穴，兩者均入絡(luò)腦，通過(guò)刺激經(jīng)絡(luò)，陰陽(yáng)消長(zhǎng)平衡，神有歸處。自擬柴芍助眠湯以柴胡加龍骨牡蠣湯化裁而得，底方有和解、泄熱及鎮(zhèn)靜安神的效用，方中運(yùn)用從肝論治的經(jīng)典藥對(duì)柴胡+白芍，柴胡為厥陰與少陽(yáng)之引經(jīng)藥，疏肝宣郁，配合白芍滋養(yǎng)肝陰，斂陰柔肝，可防肝氣侵?jǐn)_及柴胡劫肝陰之弊；龍骨+牡蠣配對(duì)應(yīng)用，共奏鎮(zhèn)肝潛陽(yáng)，固腎斂相火，安神助眠之功；酸棗仁+首烏藤合用可起補(bǔ)養(yǎng)肝血，安養(yǎng)心神，理氣通絡(luò)的作用；佐以郁金、丹參、合歡花，清心養(yǎng)血活血，行氣解郁安神；甘草調(diào)和諸藥。合方疏斂有度，升降有序，從肝入手且顧護(hù)心腎，疏肝宣郁，柔肝養(yǎng)血，鎮(zhèn)靜安神，息風(fēng)通絡(luò)，終使心腎相交，陰平陽(yáng)秘，心神安寧[10]。

腦梗死后失眠或與顱內(nèi)病變影響睡眠—覺(jué)醒解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，也會(huì)影響5-HT、DA等中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子釋放，NPY和SP存在于大腦情感調(diào)節(jié)區(qū)域，與單胺類神經(jīng)因子協(xié)同調(diào)控晝夜生物節(jié)律平衡，直接體現(xiàn)睡眠狀況。本文結(jié)果顯示，觀察組治療后各神經(jīng)相關(guān)因子水平變化幅度比對(duì)照組大(P<0.05)，說(shuō)明自擬柴芍湯可有效調(diào)控神經(jīng)因子水平，效果優(yōu)于單用理療。低頻脈沖電于穴位處分別產(chǎn)生抑制性及興奮性刺激，減弱上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)，加強(qiáng)上行網(wǎng)狀抑制系統(tǒng)，調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合，抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而增加5-HT合成與代謝，改善DA 神經(jīng)活性。自擬柴芍助眠湯中養(yǎng)血活血之品可調(diào)節(jié)局部微循環(huán)，使腦組織供血供氧量增加，加強(qiáng)血液循環(huán)?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡皂苷可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用；白芍總苷提高海馬區(qū)ATP水平從而縮小腦組織梗死范圍，促使缺血再灌注，改善神經(jīng)遞質(zhì)含量[11]。合歡花中小分子化合物可通過(guò)抑制單胺氧化酶A活性來(lái)增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌；酸棗仁中黃酮類成分可以影響5-HT前體物質(zhì)5-HTP，傳遞細(xì)胞信息，穿過(guò)血腦屏障直達(dá)神經(jīng)中樞，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量 ，改善睡眠[12]。但腦梗死后失眠與梗死部位關(guān)系較大，如基底節(jié)區(qū)病變等會(huì)讓神經(jīng)因子含量與其他區(qū)病變存在一定差別，或可對(duì)結(jié)果造成一定偏差，下一步研究希望能盡量減少影響因素，使結(jié)果更有說(shuō)服力。

綜上所述，自擬柴芍助眠湯聯(lián)合低頻電穴位刺激效果明顯，能通過(guò)疏肝養(yǎng)血、鎮(zhèn)靜安神之功及改善相關(guān)神經(jīng)因子水平，進(jìn)而提高中風(fēng)后不寐患者睡眠質(zhì)量，安全性較好，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。