表現(xiàn)為少量蛋白尿脂蛋白腎病1例并文獻復習

唐君平，羅萍萍，黃潔平，何 敏

(汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北人民醫(yī)院：1.腎內(nèi)科；2.眼科，廣東韶關 512026)

脂蛋白腎病(lipoprolein glomerulopathy,LPG)是由日本學者SAITO等[1]1987年首次報道。因發(fā)病率低，至今公開報道不足200例。目前認為LPG是一種與脂類代謝密切相關的腎小球疾病，多以中-重度蛋白尿和載脂蛋白E(ApoE)升高為主要臨床特征，腎小球內(nèi)充滿大量脂蛋白栓子為主要病理學特征的一種少見疾病。現(xiàn)將本院診治的1例LPG病例報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，42歲，因“反復顏面、雙下肢水腫2年”入院?；颊?年前無誘因下出現(xiàn)顏面、雙下肢水腫，尿常規(guī)示蛋白(2+)，無尿量減少、皮疹、關節(jié)痛、光過敏、脫發(fā)、口腔潰瘍等，未系統(tǒng)治療，癥狀反復。2019年3月16日患者入住本院，考慮“慢性腎炎綜合征”。入院時體溫36.5 ℃，血壓130/90 mm Hg，雙下肢輕度凹陷性水腫，余未見其他異常陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)示血紅蛋白120 g/L；尿常規(guī)示蛋白(2+)，紅細胞(-)；尿紅細胞位相示紅細胞2/HP；血脂檢測顯示總膽固醇12.65 mmol/L，甘油三酯13.5 mmol/L，ApoE 8.71 mg/dL；腎功能檢測顯示肌酐113.4 μmol/L，尿素氮5.05 mmol/L；肝代謝檢測顯示白蛋白55.2 g/L，轉(zhuǎn)氨酶正常；24 h尿蛋白定量0.21 g/24 h；凝血功能、大便常規(guī)、免疫5項、風濕3項、梅毒、HIV、ENA、狼瘡全套、風濕全套、肝炎全套、胸片、心電圖、腎臟B超等檢查均未見異常。臨床診斷：慢性腎炎綜合征。患者實驗室檢查不符合腎病綜合征診斷標準，血脂卻明顯升高，在征得患者及家屬同意并簽署知情同意書后，2019年3月18日行腎穿刺活檢術。腎臟病理結果示免疫熒光IgM、IgG、IgA、C3、C4、C1q、Kappa、Lambda、AA、PLA2R、THSD7A均陰性，腎小球毛細血管管腔內(nèi)脂質(zhì)樣物質(zhì)ApoE免疫組織化學法在腎小球內(nèi)見到陽性成分(圖1)；光鏡顯示30個腎小球，可見2個小球硬化，1個腎小球節(jié)段性硬化，其余系膜細胞和基質(zhì)輕度增生，球內(nèi)可見泡沫細胞灶狀聚集，少數(shù)腎小球球囊周有輕度纖維化。腎小管上皮細胞顆粒變性，少數(shù)腎小管管腔擴張，刷毛緣消失，灶狀萎縮(萎縮面積約10%)，間質(zhì)灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄(圖2)。電鏡顯示毛細血管內(nèi)皮細胞、壁層上皮細胞、臟層上皮細胞及腎小管上皮細胞空泡變性，個別毛細血管管腔內(nèi)可見紅細胞聚集，內(nèi)皮下間隙輕度增寬，足突大部分融合，系膜細胞和基質(zhì)增生，少數(shù)腎小管萎縮，腎間質(zhì)少量炎癥細胞浸潤(圖3)。結合臨床和病理診斷為LPG。入院后予非諾貝特降脂等治療，患者血脂水平明顯下降，24 h尿蛋白定量檢測持續(xù)穩(wěn)定在較低水平。

圖1 免疫組織化學法測定腎活檢組織中ApoE的表達(AEC×400)

圖2 光鏡下腎小球毛細血管襻(Masson×400)

圖3 電鏡下腎小球毛細血管襻(×3 000)

2 討 論

LPG是一種罕見的腎臟疾病，臨床上多表現(xiàn)為中至重度蛋白尿，甚至腎病綜合征,特征性血清改變?yōu)锳poE及甘油三酯升高(約為健康人2 倍以上)，膽固醇正?；蜉p度升高。腎活檢病理以腎小球毛細血管襻腔擴張，腔內(nèi)充滿層狀的脂蛋白栓子，免疫熒光或免疫組織化學染色提示載脂蛋白B(ApoB)或ApoE陽性。與其他類型的脂質(zhì)腎病不同，泡沫細胞在腎小球和腎間質(zhì)中較少見。在國人中常存在不同程度的血尿和貧血[2-3]。但本例患者無鏡下血尿、無貧血，血甘油三酯及膽固醇均明顯升高，腎小球內(nèi)可見泡沫細胞灶狀聚集，提示LPG臨床和病理表現(xiàn)形式呈多樣性，明確診斷需要對臨床癥狀、血清ApoE水平及病理組織學進行綜合分析。

目前認為LPG的發(fā)病機制與ApoE的多態(tài)性有關。在人類中ApoE有E2、E3、E4 3種常見異構體，其中以ApoE3最為常見。E2、E3、E4 的合成分別由ε2、ε3、ε4等位基因控制[4]。ApoE3和ApoE4與LDL受體能正常結合，而ApoE2與LDL受體結合功能缺陷，從而影響脂質(zhì)代謝。所以攜帶ApoE2純合子者，更傾向于發(fā)展為LPG[5-6]。此外LPG的發(fā)病機制與ApoE基因突變亦有關。目前國內(nèi)外已約有15種ApoE突變基因被相繼報道，國內(nèi)LPG基因突變多數(shù)為Maebashi(Arg142-Leu→0)和 ApoE Kyoto(Arg25→Cys)[7]。此外 FcRγ免疫球蛋白Fc受體(Fc recepter.FcR)功能障礙、氧化應激機制也可能參與LPG的發(fā)生[8]。多數(shù)學者認為，LPG由多因素調(diào)控，不能單一以ApoE基因編碼區(qū)突變或蛋白受體識別異常等因素來解釋，因為部分無癥狀的ApoE變異攜帶者卻有較低的外顯率[9-10]。關于LPG可能存在的發(fā)病機制亟待被發(fā)現(xiàn)和證實。因患者經(jīng)濟條件所限，本例患者未行基因檢測。

LPG目前缺乏有效的治療手段。目前已知糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、ACEU/ARB及抗凝藥物等均無明顯療效，治療上主要以減少蛋白尿、保護腎功能、延緩腎功能惡化為治療目的。有報道降脂、血漿置換、免疫吸附對治療LPG有一定療效[11-12]。 有研究認為降脂治療不僅可改善脂質(zhì)代謝，還可減少尿蛋白，并且通過重復腎活檢可以觀察到腎小球病理損傷程度部分逆轉(zhuǎn)[13-16]。本例患者通過貝特類藥物降脂治療，血甘油三酯水平明顯降低，24 h尿蛋白長期維持在較低水平。但這2個指標是否有內(nèi)在關聯(lián)，尚待進一步證實。如再次腎活檢證實腎小球內(nèi)脂蛋白栓塞明顯減輕，免疫組織化學ApoE染色強度減弱，這些變化與血脂濃度的變化趨勢相一致，則可證明LPG降脂治療有效。

綜上所述，LPG是人體ApoE 基因突變后導致的以血漿中ApoE明顯增多、腎臟毛細血管袢內(nèi)脂蛋白填塞形成脂蛋白栓塞為特征的一種罕見腎小球疾病。LPG缺乏特征性臨床表現(xiàn)，多表現(xiàn)為腎病綜合征，腎臟活檢病理檢查是診斷LPG 的基本方法。臨床上容易誤診為原發(fā)性腎病綜合征。故對激素和免疫抑制藥治療反應欠佳的腎病綜合征患者需要警惕該病可能。LPG的發(fā)病機制及有效治療方案仍未闡明，有待更深入地研究。