外用皮質(zhì)類固醇預(yù)防放射性皮炎效果的meta分析*

任玉芳，向玉云，唐 清，羊 洋，王國蓉

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610051；2.四川省腫瘤醫(yī)院護理部，成都 610041)

放射性皮炎是放療中常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率可達95%[1-2]，一般在放療開始后2～3周內(nèi)出現(xiàn)，并在放療結(jié)束后持續(xù)4～5周[3]。輕度放射性皮炎的表現(xiàn)主要為瘙癢、灼熱、色素沉著，重度表現(xiàn)為潰瘍、壞死、感染等，嚴重的反應(yīng)甚至?xí)?dǎo)致放療中斷，增加患者的身心負擔(dān)[4]。目前針對放射性皮炎的預(yù)防和治療已經(jīng)存在較多的研究[4-7]，但是多數(shù)的研究都缺乏有力的支持[8]。外用皮質(zhì)類固醇(topical corticosteroids,TCS)是指任何含有皮質(zhì)類固醇的乳膏、噴霧或者溶液等，也是被推薦用于預(yù)防和治療放射性皮炎的方法之一，其抗炎作用主要是通過收縮血管、降低毛細血管通透性、抑制白細胞增殖和遷移來實現(xiàn)的[9]。2017年HARUNA等[10]的一項納入919例乳腺癌放療患者的meta分析顯示，TCS使患者濕性脫皮的風(fēng)險大約降低5倍，但是該研究包括了TCS與其他藥物一起使用的情況，這可能對皮質(zhì)類固醇的作用產(chǎn)生一定的影響。雖然相關(guān)指南也推薦可以使用TCS來預(yù)防和治療放射性皮炎，但是該指南的證據(jù)總結(jié)是基于乳腺癌患者的研究[11]，因此TCS在減少其他腫瘤患者放射性皮炎上的有效性不明。本研究系統(tǒng)評價TCS在預(yù)防放射性皮炎中的作用，旨在為臨床放射性皮炎的預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機對照試驗(RCT);(2)病理學(xué)診斷為腫瘤患者且需要接受放療，年齡>18歲；(3)試驗組只以TCS為干預(yù)措施，可以是乳膏、噴霧、溶液等，對照組可以采用其他藥物、安慰劑藥膏或空白對照等，干預(yù)時間從放療第1天開始使用；(4)主要結(jié)局指標(biāo)為≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)為放射性皮炎的主觀報告癥狀如瘙癢、疼痛等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法獲取全文；(2)非中、英文文獻；(3)干預(yù)方法陳述不明確；(4)數(shù)據(jù)無法提取。

1.2 文獻檢索

采用主題詞加自由詞的方法，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CINHAL數(shù)據(jù)庫中的所有相關(guān)文獻。英文檢索(“Radiodermatiti*” OR “Radiation Induced Dermatitis” OR “Dermatiti*,Radiation Induced” OR “Radiation-Induced Dermatiti*” OR “Radiation Recall Dermatitis” OR “Dermatiti*,Radiation Recall” OR “Radiation Recall Dermatiti*” OR “Radiation Recall Reaction*” OR “Reaction*,Radiation Recall” OR “Recall Reaction*,Radiation” OR “Acute radiation skin injury”) AND (“Steroid*” OR “corticosteroid” OR “Catatoxic Steroids” OR “Betamethasone” OR “Dexamethasone” OR “Hexadecadrol” OR “Dexasone” OR “Oradexon” OR “Hexadrol” OR “Flumethasone” OR “Fluocinolone Acetonide” OR “Paramethasone” OR “Triamcinolone”)；中文檢索(“放射性皮炎”O(jiān)R“放射性皮膚損傷”O(jiān)R“急性放射性損傷”)AND(“類固醇”O(jiān)R“糖皮質(zhì)激素類”O(jiān)R“激素類”O(jiān)R“地塞米松”O(jiān)R“倍他米松”)，時間不限。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻閱讀，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻，再根據(jù)需要提取資料信息并核對，如有分歧則請第3位研究者進行裁定。提取的資料信息包括：作者、發(fā)表年份、國家、腫瘤類型、樣本量、干預(yù)方法、放療的劑量等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，由2名研究者根據(jù)系統(tǒng)評價的Cochrane 手冊-5.1.0 版對納入的研究進行獨立評價，評價內(nèi)容包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚，對于存在分歧的由第3名研究者進行裁定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。當(dāng)P>0.05，I2<50%時，可認為各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；P<0.05，I2≥50%時，表示異質(zhì)性較大，則采用隨機效應(yīng)模型，亞組分析或敏感性分析判斷異質(zhì)性來源。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示，計數(shù)資料采用相對危險度(OR)及95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出文獻3 270篇，英文文獻3 167篇，中文文獻103篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻有12篇[12-23]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

納入文獻的基本特征，見表1。納入的12項研究中8項研究[13-18,20,22]介紹了隨機分組的方法，9項研究[13-15,17-18,20-23]使用了分配隱藏，6項研究[13,17-18,20-22]使用了盲法。方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2和表2。

圖2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)的meta分析

12項研究[12-23]報道了TCS對≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的影響，最終共納入1 368例研究對象，試驗組690例，對照組678例。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.29，I2=16%)，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組TCS能改善放療患者≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生(P<0.05)，見表3。

考慮到不同的研究對象可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此進行亞組分析。結(jié)果顯示，乳腺癌亞組與對照組比較，≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而頭頸部腫瘤亞組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 TCS對≥3級放射性皮炎或濕性脫皮發(fā)生率的影響

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果分析

8項研究[12-14,17-18,20-21,23]報告了患者的主觀癥狀即瘙癢、疼痛和燒灼感。5項研究[17-18,20-21,23]結(jié)果表示，與對照組相比，試驗組TCS的使用能減少乳腺癌患者的瘙癢癥狀，但是另外3項[12-14]關(guān)于頭頸部腫瘤的研究則表示，TCS并不能減少瘙癢癥狀。同時納入的6項研究[12,14,17-18,21,23]顯示，TCS的使用不能減少放療所引起的疼痛，見表4。

表4 患者主觀癥狀報告

2.5 敏感性分析

對主要觀察指標(biāo)進行敏感性分析，采用逐一剔除法，重新估計合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，異質(zhì)性無明顯變化，上述研究結(jié)果有較好的穩(wěn)健性。

2.6 發(fā)表偏移

采用漏斗圖對納入的12項研究[12-23]進行發(fā)表偏移分析，結(jié)果顯示漏斗圖較對稱，初步判斷偏移較小，研究結(jié)果較可靠，見圖3。

圖3 ≥3級放射性皮炎或濕性脫皮發(fā)生的漏斗圖

3 討 論

放射性皮炎的機制是由高能量射線直接損傷人體表皮細胞DNA分子單鏈或雙鏈引起細胞突變，進而引起的一系列皮膚反應(yīng)和損傷[24-25]，其發(fā)展過程一般從輕度紅斑到干性脫皮再到濕性脫皮，其中≥3級放射性皮炎是導(dǎo)致放療中斷最主要的原因[26]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用TCS可以減少腫瘤患者≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生，此結(jié)論與相關(guān)研究結(jié)果相一致[10,27]。

但是亞組分析結(jié)果顯示，TCS不能減少頭頸部腫瘤患者≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生，此研究結(jié)果可能與頭頸部腫瘤患者發(fā)生≥3級放射性皮炎的概率較低(≤10%)[28]，同時納入的研究對象只有451例有關(guān)。但是納入的3項研究中有1項[13]明確表示降低了頭頸部腫瘤患者≥3級放射性皮炎或濕性脫皮的發(fā)生(P=0.034)，另外2項研究表示雖然沒有降低發(fā)生率，但是推遲了發(fā)生和進展。以上研究結(jié)果提示，TCS在預(yù)防頭頸部腫瘤放射性皮炎的發(fā)生上可能也有一定作用，但是未來尚需要較多的高質(zhì)量研究以驗證。通常乳腺癌的照射劑量為50～60 Gy，而頭頸部腫瘤患者的照射劑量在60～70 Gy，且與鉑類化療藥物同步使用，因此這也可能是造成TCS在乳腺癌和頭頸部腫瘤患者中對放射性皮炎效果不同的原因。因此未來的研究需要關(guān)注TCS在其他腫瘤中的作用，如宮頸癌、外陰癌[29]等。同時在使用TCS的時候也要考慮長期使用會不會給患者帶來相關(guān)的不良反應(yīng)，雖然納入的研究表示，頭頸部腫瘤放療患者TCS的使用并沒有延緩患者的傷口愈合和增加局部感染的風(fēng)險，但是缺乏長期的隨訪研究。

放射性皮炎的患者主觀報告癥狀主要包括瘙癢、疼痛和燒灼感[30]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，TCS的使用能減少乳腺癌患者的瘙癢癥狀，此結(jié)論與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。但是其中3項關(guān)于頭頸部腫瘤患者[12-14]的研究則顯示，TCS的使用并不能減少瘙癢癥狀，雖然TOMOYA等[13]表示TCS的使用瘙癢癥狀患者的比例從13%下降到8%，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時有6項研究[12,14,17-18,21,23]結(jié)果表示，與對照組比較，TCS不能減少患者疼痛癥狀，此結(jié)論與相關(guān)研究一致[10]。但是目前關(guān)于患者主觀癥狀的評估工具，除了有視覺模擬量表、放射性皮膚反應(yīng)評估量表外，還包括CTCAE的相關(guān)版本等，因此不能將研究結(jié)果納入meta進行量性分析，基于此情況未來尚需要較多的研究以驗證TCS在放射性皮炎主觀報告癥狀中的作用。

本研究最終只納入了頭頸部腫瘤和乳腺癌患者，因此未來需要更多的研究以驗證TCS在減少其他腫瘤患者放射性皮炎發(fā)生上的作用；同時，雖然研究表示頭頸部腫瘤患者在放療期間局部長期使用皮質(zhì)類固醇并沒有增加感染的風(fēng)險和帶來其他不良反應(yīng)，但是目前缺乏長期的隨訪研究。