50～70歲主動(dòng)脈瓣病變患者行生物瓣膜與機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的meta分析*

丁娜娜，王曉華，丁成兵，江 湖

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，貴陽 550000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)信息工程學(xué)院，貴州遵義563000；3.畢節(jié)市第一人民醫(yī)院,貴州畢節(jié) 551700；4.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州遵義 563000)

主動(dòng)脈瓣病變是常見的心臟瓣膜病之一，其主要的治療方法是主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement，AVR)[1-2]。AVR使用的人工瓣膜分為機(jī)械瓣膜(mechanical valve，MV)和生物瓣膜(bioprosthetic valve，BV)。MV和BV各有優(yōu)缺點(diǎn)，MV的持久性好，可長期使用，但更容易發(fā)生血栓栓塞和出血并發(fā)癥，且需要終身服用抗凝血的藥物；BV不需要抗凝治療，表現(xiàn)出與自身瓣膜相似的血流動(dòng)力學(xué)特性，但由于其瓣膜結(jié)構(gòu)退行性變的發(fā)生率更高，因此其耐久性有限(15～20年)[3-5]。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)指南建議：對(duì)于年齡<60歲的患者行AVR時(shí)使用MV，而年齡>65歲的患者行AVR時(shí)則使用BV[1]。2017年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)瓣膜病指南建議年齡<50歲的患者選擇MV，年齡>70歲的患者選擇BV，50～70歲患者兩種人工瓣膜都可以考慮[2]。臨床上人工瓣膜選擇受多種因素的影響，如瓣膜的耐用性、瓣膜類型和型號(hào)所產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)、手術(shù)或介入的風(fēng)險(xiǎn)、長期抗凝治療需求及患者偏好等[6-8]，因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的方法評(píng)估50～70歲主動(dòng)脈瓣病變患者接受BV和MV置換術(shù)的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局，以期為該年齡段主動(dòng)脈瓣病變患者人工瓣膜的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)的檢索英文數(shù)據(jù)庫Medline、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、PubMed，中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方和SinoMed。檢索文獻(xiàn)時(shí)間從建庫至2021年5月。中文檢索詞“生物瓣膜”“生物瓣”“心臟生物瓣膜”“生物心臟瓣膜”“機(jī)械瓣膜”“機(jī)械瓣”“心臟機(jī)械瓣膜”“機(jī)械心臟瓣膜”，英文檢索詞“tissue valve”“bioprosthesis”“biological valve”“biological heart valve”“biological valves”“bioprosthetic valve”“xenograft”“mechanical valve”“mechanical heart valve”“mechanical valves”。檢索策略采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，且經(jīng)反復(fù)預(yù)檢后確定。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隊(duì)列研究；研究對(duì)象為50～70歲需要行AVR同時(shí)進(jìn)行或者不進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者；采用BV或MV進(jìn)行AVR；平均隨訪時(shí)間≥5年；主要結(jié)局指標(biāo)為長期生存率、全因死亡率、早期死亡率(術(shù)后30 d死亡率)和晚期死亡率；次要結(jié)局指標(biāo)為出血事件、卒中、瓣膜結(jié)構(gòu)性衰敗(structural valve deterioration，SVD)、再次手術(shù)和人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎(prosthetic vale endocarditis，PVE)發(fā)生率。結(jié)局指標(biāo)的具體定義參考心臟瓣膜術(shù)后并發(fā)癥及死亡事件報(bào)告指南[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受其他心臟手術(shù)；隊(duì)列研究未進(jìn)行傾向化匹配；內(nèi)容相同或重復(fù)發(fā)表論文及會(huì)議論文；無法獲得全文、信息不全無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者以互盲的形式獨(dú)立閱讀文題、摘要及全文后篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，如果2名研究者意見不統(tǒng)一時(shí)，通過討論解決或由第3名研究者判定。

1.4 資料提取

采用Excel 2010建立資料提取表格，包括研究作者、時(shí)間、國家、研究人群(病例數(shù)、年齡、同時(shí)行CABG病例數(shù))、研究特點(diǎn)(隨訪時(shí)間、人工瓣膜植入時(shí)間、研究開展中心)、對(duì)照措施(人工瓣膜的類型)及結(jié)局指標(biāo)(若文獻(xiàn)中未提及BV組和MV組長期生存率的HR及95%CI，則通過Engauge Digitizer11.1軟件從生存曲線中提取隨訪時(shí)間和相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的生存率，計(jì)算HR及95%CI)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐斯卡爾-渥太華文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(newcastle-ottawa scale，NOS)對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：包含8個(gè)項(xiàng)目，分為人群選擇、可比性、結(jié)果評(píng)價(jià)，5～9分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.0進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析。采用I2判斷研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行描述，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)資料進(jìn)行合并分析時(shí)，時(shí)間事件采用HR和95%CI表示，計(jì)數(shù)資料采用RR和95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

共檢索到7 640篇文獻(xiàn)，經(jīng)去重、閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10篇文獻(xiàn)[10-19]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

10篇文獻(xiàn)[10-19]均為隊(duì)列研究，其中1篇為中文文獻(xiàn)，9篇為英文文獻(xiàn)，共7 565例患者，其中BV組為3 658例，MV組為3 907例。1篇文獻(xiàn)[13]得分為6分，9篇文獻(xiàn)[10-12,14-19]得分為7分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1長期生存率

有9項(xiàng)研究[10-17,19]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后的長期生存率，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=76%，P<0.01)。meta分析結(jié)果顯示，BV組與MV組的長期生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.17，95%CI(0.98，1.40)，P=0.09]。

2.3.2早期死亡率

有8項(xiàng)研究[10-11,14-19]對(duì)主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后早期死亡率進(jìn)行比較，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=9%，P=0.36)。meta分析結(jié)果顯示BV組與MB組早期死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04，95%CI(0.75，1.44)，P=0.83]。

2.3.3晚期死亡率

有9項(xiàng)研究[10-12,14-19]對(duì)主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后晚期死亡率進(jìn)行了比較，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=69%，P<0.01)。meta分析結(jié)果顯示，BV組與MB組的晚期死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14，95%CI(0.95，1.37)，P=0.17]。

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1出血事件

有9項(xiàng)研究[10-18]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后出血事件的發(fā)生率，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=9%，P=0.36)。meta分析結(jié)果顯示BV組發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較低[RR=0.60，95%CI(0.51，0.69)，P<0.01]。

2.4.2卒中

有8項(xiàng)研究[10-17]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后卒中的發(fā)生率，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=0，P=0.84)。meta分析結(jié)果顯示，BV組與MB組卒中的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89，95%CI(0.75，1.04)，P=0.15]。

2.4.3SVD

有3項(xiàng)目研究[10,16,17]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后SVD的發(fā)生率，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=0，P=0.53)。meta分析結(jié)果顯示BV組發(fā)生SVD的風(fēng)險(xiǎn)較高[RR=6.87，95%CI(2.17，21.75)，P<0.01]。

2.4.4再次手術(shù)

有10項(xiàng)研究[10-19]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后再次手術(shù)的發(fā)生率，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=40%，P=0.09)。meta分析結(jié)果顯示BV組再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較高[RR=2.63，95%CI(2.12，3.28)，P<0.01]。

2.4.5PVE

有6項(xiàng)研究[10,13,15-18]比較了主動(dòng)脈瓣病變行BV或MV置換術(shù)后PVE的發(fā)生率，各研究之間無明顯的異質(zhì)性(I2=0，P=0.83)。meta分析結(jié)果顯示BV組發(fā)生PVE的風(fēng)險(xiǎn)較高[RR=2.06，95%CI(1.40，3.04)，P<0.01]。

3 討 論

本文結(jié)果顯示，MV組發(fā)生出血事件的發(fā)生率比BV組高(P<0.01)。MV由熱解碳、各種聚合物和金屬合金制成，因高剪切應(yīng)力、血液停滯和血流分離等因素，所有的MV都容易形成血栓，會(huì)存在瓣膜完全失效和栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。因此其術(shù)后需要終身抗凝治療(維生素K拮抗劑終身治療)來防止血栓形成，而這種治療又會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于即將選擇MV的患者，可以選擇On-X瓣膜。因On-X瓣膜通過改進(jìn)設(shè)計(jì)(獨(dú)特的入口可最大限度地增加血液流量)和材料(純碳制成的瓣膜，使其擁有更光滑的表面)來減少對(duì)抗凝血的需求，并且基于On-X瓣膜的前瞻性隨機(jī)抗凝臨床試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA允許主動(dòng)脈瓣位置的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率為1.5～2.0，從而降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)[22]。不但如此，AVR術(shù)后患者服用新型抗凝藥物(阿哌沙班和利伐沙班等)代替華法林，可降低出血事件發(fā)生率[23]。雖然BV組發(fā)生出血事件風(fēng)險(xiǎn)較小，但仍可能因其他原因接受抗凝治療[15-17]，如房顫，因此該組發(fā)生重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)不可忽略不計(jì)。KYTO等[18]報(bào)道MV組和BV組患者10年內(nèi)重大消化道出血或死亡率相似(6.0%vs.7.4%)。

BV組SVD和再次手術(shù)的發(fā)生率高于MV組(P<0.01)。目前臨床使用的大部分BV為異種瓣膜，多為用戊二醛固定的豬主動(dòng)脈瓣膜或者牛心包瓣膜[24]。然而，隨著時(shí)間的推移大部分戊二醛固定的BV會(huì)因鈣化而衰退，術(shù)后數(shù)年即發(fā)生瓣膜開口狹窄，限制血流速度，進(jìn)而發(fā)生尖瓣撕裂，導(dǎo)致瓣膜滲漏[25]；不僅如此，又因主動(dòng)脈瓣位于左心，左心壓力高，術(shù)后血流對(duì)BV沖擊力量大，導(dǎo)致瓣膜更容易退化[26]。FOROUTAN等[27]也通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析評(píng)估了主動(dòng)脈瓣狹窄患者BV置換術(shù)后的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)10年無SVD的發(fā)生率為94.0%，15年為81.7%，20年為52.0%，表明衰敗的速度在10年后迅速增加，15后衰敗的速度更快。而BV結(jié)構(gòu)性衰敗后有可能會(huì)進(jìn)行再次手術(shù)，與MV相比，較高的SVD發(fā)生率也會(huì)增加使用BV患者再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。VAN GELDORP等[28]研究顯示BV位于主動(dòng)脈瓣位置的患者終生再手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)接近25%，而MV為3%。而對(duì)于即將選擇BV的患者來說，可以使用“瓣中瓣”技術(shù)把再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)降低[29]，但CHIANG等[14]研究報(bào)道了主動(dòng)脈瓣再手術(shù)后30 d死亡率為9.0%，提示在選擇BV時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮與再次手術(shù)相關(guān)的可能發(fā)病率和死亡率。雖然MV組再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)小于BV組，但納入的10項(xiàng)研究都表明了MV組也有再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[10-19]，所以也不能將其忽略。

BV組PVE發(fā)生率高于MV組(P<0.001)，這與HABIB等[30]結(jié)果一致。PVE是一種危及生命的并發(fā)癥，其發(fā)生率為1%～6%，占所有感染性心內(nèi)膜炎患者的10%～30%[30-32]。有研究[26]表明了BV可能比MV更容易受到細(xì)菌的侵襲，可能與BV自身特點(diǎn)有關(guān)，BV開放所需的壓力比MV要高，這使得血液中的細(xì)菌更容易在瓣葉滯留，破壞瓣膜，最終導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生。而一旦發(fā)生了PVE，應(yīng)積極進(jìn)行內(nèi)科治療，但當(dāng)內(nèi)科治療難以奏效、PVE的病原體未明確和出現(xiàn)充血性心力衰竭時(shí)，應(yīng)積極選擇外科手術(shù)治療[33]。外科手術(shù)治療就意味著PVE發(fā)生后有再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，TOYODA等[34]等研究表明AVR術(shù)后的感染性心內(nèi)膜炎再手術(shù)率為20.6%。而MOON等[35]研究進(jìn)一步的說明了BV再次手術(shù)有63%是由SVD引起，而35%是由PVE、殘留和瓣周漏引起。這也再次解釋了BV組再次手術(shù)率高于MV組的原因。

本研究存在一定的局限性，納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，沒有隨機(jī)試驗(yàn)，而且不同研究之間的患者基本特征、瓣膜型號(hào)不一致；存在較大的異質(zhì)性；納入的文獻(xiàn)中有3篇開展多中心研究，由此得出的結(jié)論證據(jù)有限；納入的10篇文獻(xiàn)只有6篇文獻(xiàn)提供了BV組和MV組的HR，有4篇文獻(xiàn)是從生存曲線中提取數(shù)據(jù)并計(jì)算出HR，這也會(huì)存在一定的偏差。

當(dāng)前納入研究證據(jù)表明，50～70歲主動(dòng)脈瓣病變患者存在出血性疾病和出血風(fēng)險(xiǎn)高的選擇BV較為合適，而在SVD、再次手術(shù)、PVE發(fā)生率方面，MV顯示出一定的優(yōu)越性。但由于本研究沒有納入隨機(jī)對(duì)照研究，此結(jié)果仍有待于臨床開展多中心、大樣本研究來驗(yàn)證。