鼻咽癌容積旋轉調強放療腮腺劑量預測研究*

明 智，黃文佳，王 東△，劉 可，胡勝榮

(1.自貢市第一人民醫(yī)院放療室，四川自貢 643000;2.自貢市第一人民醫(yī)院放射科，四川自貢 643000；3.自貢市第四人民醫(yī)院腫瘤科，四川自貢 643000)

鼻咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，在東南亞地區(qū)發(fā)病率較高，我國是鼻咽癌高發(fā)區(qū)[1]。由于鼻咽癌病灶隱匿、位置較深、周圍正常組織解剖結構復雜，早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)難以通過手術完整切除。放療在鼻咽癌的治療中扮演著重要角色。近年來，隨著調強放療技術的發(fā)展，鼻咽癌放療實現(xiàn)了病灶區(qū)域高劑量照射，同時周圍危及器官因低劑量得以被保護[2]。然而在鼻咽癌或其他頭頸部腫瘤放療過程中，或多或少會出現(xiàn)放射性毒副反應，如放射性腮腺炎是常見的放療并發(fā)癥[3]。腮腺功能對口腔唾液組成、流量及口干情況均有影響[4]，因此，在頭頸部腫瘤放療過程中需要對腮腺等危及器官進行保護。預測危及器官的準確劑量有助于把控質量、控制流程，減小誤差，對于經驗缺乏的放療醫(yī)務人員起到預判作用[5]。丘敏敏等[6]預測了食管癌共面調強放療肺受量，發(fā)現(xiàn)準確度較高。LIU等[7]基于卷積神經網絡較為精準地預測了鼻咽癌螺旋斷層放療三維劑量分布。MOORE等[8]基于劑量體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)利用概率分布函數(shù)建立與距離相關的模型預測了前列腺癌和頭頸部腫瘤的劑量。本研究基于DVH數(shù)據(jù)和Python工具包，采用數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法，提取鼻咽癌靶區(qū)和危及器官腮腺的解剖空間位置關系，建立數(shù)學模型預測腮腺的劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自貢市第一人民醫(yī)院45例和自貢市第四人民醫(yī)院30例行容積旋轉調強放療(VMAT)的鼻咽癌患者。年齡38～78歲，中位年齡58歲。其中T2期22例、T3期28例、T4期25例，N0期18例、N1期20例、N2期21例、N3期9例、N4期7例。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[倫理(M)2022-010]。

1.2 方法

1.2.1計劃設計

使用熱塑膜及專用碳纖維板和頭枕固定患者，在CT模擬定位機下仰臥位增強掃描，CT掃描層厚3 mm，掃描范圍為顱頂至鎖骨下3 cm。在Varian Eclipse 13.6放療計劃工作站，由高年資醫(yī)生勾畫靶區(qū)和危及器官，再由物理師在計劃系統(tǒng)設計放療計劃。靶區(qū)類型包括原發(fā)病灶66～70 Gy，陽性淋巴結區(qū)66～70 Gy，高危預防區(qū)59～63 Gy，低危預防區(qū)50～54 Gy，部分涉及多靶區(qū)的采用同步推量[9]。所有計劃都是在Varian Trilogy加速器完成，對患者制訂VMAT計劃，均為2個全弧(順時針181°～179°，逆時針179°～181°)。

1.2.2數(shù)學模型構建

危及器官和靶區(qū)的空間位置及重疊體積與危及器官受量密切相關[10-11]。選擇靶區(qū)處方劑量、靶區(qū)體積、左右腮腺體積、靶區(qū)和腮腺的空間位置量作為輸入量，腮腺劑量評價指標[15%、30%、45%體積所占的劑量(D15、D30、D45)和平均劑量(Dmean)]作為輸出量。靶區(qū)和腮腺的空間位置關系采用外擴重疊體積的特征信息表述[6]。(1)根據(jù)調強放療計劃劑量分布特性，做以下理想狀態(tài)的假設：100%等劑量曲線恰好包繞靶區(qū)邊緣；在靶區(qū)外，劑量分布隨靶區(qū)在前后左右方向上均勻外擴而梯度下降，且任何等劑量邊界都是靶區(qū)邊緣的外擴；將上下方向的劑量分布考慮為0，忽略其劑量影響。(2)根據(jù)上述假設，靶區(qū)在前后左右方向均勻外擴，并獲取每次外擴時靶區(qū)與腮腺的重疊體積，此體積等效于梯度下降劑量與腮腺的重疊量。重疊體積隨外擴不斷增加，外擴為0時重疊體積最小，腮腺的最大劑量體積則是當外擴至重疊體積不再增加時；當原始靶區(qū)(PTV)分別外擴0、0.5、1.0、1.5、2.0 cm時，重疊的體積慢慢增大，重疊體積與外擴距離作最小二乘法獲取其擬合直線，直線斜率(k)即是重疊體積V的變化速度也是劑量下降速度。因此，本文取Vmin、Vmax及k作為描述靶區(qū)和腮腺空間位置量,見圖1。

PTV1:外擴0.5 cm;PTV2:外擴1.5 cm;Vmin(白色區(qū)域):PTV與腮腺最小相交體積;Vmax:PTV2與腮腺最大相交體積。

1.2.3驗證預測模型

75例患者中60例作為訓練集，15例作為驗證集。從計劃系統(tǒng)中獲取60例訓練集患者靶區(qū)體積、處方劑量、腮腺體積、靶區(qū)和腮腺空間位置量(Vmin、Vmax、k)，再從DVH獲取腮腺的D15、D30、D45和 Dmean。對輸入量做主成分分析，將輸入量寫成矩陣的形式并標準化，計算出協(xié)方差矩陣的特征向量和特征值。以輸入量作為自變量，輸出量作為因變量進行多元非線性回歸分析，求出回歸方程建立預測模型。數(shù)據(jù)處理工具為Python工具包。將驗證集15例患者的輸入量和輸出量導入預測模型，求出腮腺劑量預測指標，并將其與實際腮腺劑量進行對比分析，驗證預測模型的準確性和可靠性。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 預測模型

輸入量經過空間轉換和降維處理后，有4個特征向量a1～a4貢獻率較大(大于99%)，忽略其余2個貢獻率很小的特征向量，見圖2。輸入量主成分分析處理和回歸方程的形式分別如式(1)(2)所示：

圖2 特征向量的貢獻率

z=(x-μ)/δ

(1)

其中，x為矩陣中標準化前的值，z為標準化后的值，μ為待標準化矩陣的平均值，δ為標準差。

y=C0+C1*x1+C2*x12+C3*x13+C4*x2+C5*x22+C6*x23+...+C10*x4+C11*x42+C12*x43

(2)

式中，y為回歸方程的因變量，為預測模型的輸出量；x1～x4為回歸方程的自變量，即預測模型的輸入主成分變量；C1～C12為回歸方程的待定系數(shù)。通過多元非線性回歸分析求得腮腺的D15、D30、D45和Dmean對應的C1～C12如表1所示，即為腮腺劑量的預測模型方程結果。

表1 預測腮腺劑量的多元非線性回歸模型系數(shù)

2.2 預測值與實際值比較

腮腺D15、D30、D45和 Dmean實際值和預測值見圖3。腮腺D30實際值與預測值的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，D15、D45和 Dmean實際值與預測值的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。腮腺D15的相對誤差在0.11%～3.13%，D30的相對誤差在0.10%～3.72%，D45的相對誤差在4.54%～10.53%，Dmean的相對誤差在0.35%～5.56%,見圖4。

圖3 腮腺劑量預測值與實際值比較

表2 腮腺劑量實際值與預測值差異

圖4 驗證集預測值與實際值相對誤差

3 討 論

毒副反應問題是放療常見的并發(fā)癥，也是醫(yī)務工作者關心的重點問題，頭頸部組織和器官多，腮腺炎、口腔反應、海馬體功能等均是影響放療患者后期生活質量的重要因素。近年來，保護腮腺的報道較多[12-14]，鼻咽癌放療計劃腮腺D15、D30、D45和 Dmean是評價腮腺劑量的重要指標[13]，這些指標與臨床的放射性毒副反應息息相關，因此，臨床工作中要嚴格控制。計劃質量決定了臨床療效，因此若能預測腮腺的劑量，提取先驗信息指導新計劃設計，排除因計劃設計經驗導致的危及器官不合理的照射，有助于減少鼻咽癌放療毒副反應的發(fā)生率。本文將鼻咽癌靶區(qū)和腮腺的空間位置模型簡化，構建多元非線性回歸方程，并驗證了數(shù)學模型的準確性。

早期，石翔翔等[14]通過數(shù)學方法擬合出腮腺體積與其Dmean和D50之間的相關數(shù)學模型，給定處方條件下通過Voverlap/Vparotid，提前預測出Dmean與D50作為調強計劃評估標準，從而減少放療計劃優(yōu)化過程中主觀因素造成的影響。MOORE等[8]報道了危及器官和靶區(qū)重疊體積分數(shù)與危及器官Dmean之間的相關性，并利用相關性為調強放療計劃制訂了質量控制工具。ZHU等[15]提出距離目標直方圖的概念，以前列腺為例，根據(jù)解剖信息和直腸的特征關系，利用主成分分析提取顯著特征來預測危及器官劑量。本研究將主成分分析用于劑量預測，對模型的輸入量作主成分分析。鼻咽癌的靶區(qū)與危及器官腮腺空間位置有特殊性，靶區(qū)與腮腺有重疊且緊緊環(huán)繞，VMAT共面放療計劃靶區(qū)橫截面上與腮腺有交疊的照射對腮腺照射量貢獻較大，沒有交疊的部分對腮腺照射量貢獻較小。共面計劃的靶區(qū)上下兩端邊界散射非常小，可以忽略不計，沒有考慮其對危及器官的影響[6]。本文構建的模型將靶區(qū)在除上下方向上進行均勻外擴，并獲取外擴過程中與腮腺的重疊體積變化的特征信息，描述了靶區(qū)與腮腺的空間位置關系，將其與處方劑量、靶區(qū)和腮腺體積一起作為模型輸入量，該建模方法與丘敏敏等[6]方法一致。實際值與預測值比較，D15、D45、Dmean差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，D30有明顯差異(P<0.05)，但是相對誤差很小，臨床基本能接受。本研究顯示，主成分分析后4個特征向量貢獻率占99%以上，實現(xiàn)了降維處理，簡化了模型的復雜度。近年來，用于危及器官劑量預測的研究被廣泛報道，LIU等[16]運用深度學習準確預測了鼻咽癌危及器官的劑量；SONG等[17]運用深度神經網絡預測鼻咽癌劑量分布；PANG等[18]提出了一個簡單有效的模型，將危及器官分為幾個亞器官，并用SPSS軟件擬合每個亞器官的歸一化體積、歸一化平均劑量，再用Matlab軟件預測DVH曲線。

綜上所述，本研究建立的預測模型能較為準確地預測鼻咽癌VMAT計劃腮腺劑量，可為臨床提供參考。