靜脈溶栓24 h內(nèi)使用替羅非班對不穩(wěn)定穿支動脈梗死的有效性和安全性

李冬梅 陳超 李弘 何靜遠(yuǎn) 趙名揚

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科，河北 唐山 063000)

穿支動脈主要包括供應(yīng)基底節(jié)內(nèi)囊區(qū)的豆紋動脈、Heubner返動脈、脈絡(luò)膜前動脈、大腦前動脈和前交通動脈的紋狀體分支，供應(yīng)丘腦的丘腦膝狀體動脈及供應(yīng)腦干的腦橋旁中央動脈。發(fā)生在穿支動脈供血區(qū)孤立的急性梗死稱為穿支動脈梗死。形成這種梗死灶的病因和病理可以是載體動脈的粥樣斑塊、血栓或夾層堵塞了穿支，也可以是穿支動脈粥樣硬化或動脈終末端脂質(zhì)玻璃樣變。因載體動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致穿支動脈開口部狹窄或閉塞、載體動脈的粥樣斑塊延伸至穿支動脈開口處、穿支動脈起始部的微動脈粥樣硬化這3種病理形式引起的穿支動脈梗死稱為穿支動脈粥樣硬化疾病〔1〕。穿支動脈粥樣硬化疾病病變在穿支動脈近端，所致腦梗死直徑多在15～30 mm，是有臨床癥狀的穿支動脈梗死的主要病理類型。由于穿支動脈具有走行迂曲、路徑較長且供血區(qū)缺乏側(cè)支循環(huán)代償?shù)忍攸c，穿支動脈梗死癥狀容易波動，易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(END)，短期預(yù)后不佳〔2，3〕，且癥狀反復(fù)發(fā)作可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損，長期預(yù)后差。針對穿支動脈梗死潛在的病理生理學(xué)機(jī)制國內(nèi)外學(xué)者實施了包括溶栓、抗凝、雙聯(lián)口服抗血小板藥物、升高血壓或積極靜脈補液擴(kuò)容等不同的治療方案，但目前還沒有證實有效的策略。靜脈溶栓雖能暫時改善神經(jīng)功能缺損癥狀，但溶栓后癥狀惡化比例仍高。本文探討了靜脈溶栓后24 h內(nèi)使用替羅非班治療癥狀不穩(wěn)定的穿支動脈梗死的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1研究對象 前瞻性收集2016年1月至2019年12月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院接受阿替普酶靜脈溶栓治療的穿支動脈梗死患者。患者需滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療；(2)病程中出現(xiàn)≥2次神經(jīng)功能缺損癥狀的波動；(3)入院48 h內(nèi)的頭核磁彌散加權(quán)成像(DWI)或CT上有與臨床表現(xiàn)相關(guān)的皮質(zhì)下孤立梗死灶。排除以下情況：(1)有皮質(zhì)受累的癥狀(如忽視、失用、失語、凝視、意識障礙等)或頭顱影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)受累；(2)明確為顱內(nèi)大血管病變引起的進(jìn)展性腦卒中。(3)有房顫等心源性栓塞的證據(jù)。

1.2分組方法 患者均入院后接受阿替普酶(愛通立，20 mg/支、50 mg/支，勃林格殷格翰制藥有限公司)總量0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，其中10%的劑量1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。均接受阿托伐他汀鈣片(立普妥，20 mg/片，輝瑞制藥有限公司)40 mg口服1次/d、丁苯酞氯化鈉注射液(石藥恩必普，25 mg∶0.9 g/100 ml，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)25 mg靜點2次/d治療。替羅非班組溶栓完畢后復(fù)查頭CT無出血，接受注射用鹽酸替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司)總量12.5 mg靜脈泵入，初始以0.3 mg團(tuán)注，后以0.3 mg/h維持泵入。與替羅非班重疊2～4 h啟動阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈，100 mg/片，拜耳醫(yī)療保健制造公司)0.1 g(21 d)聯(lián)合硫酸氯吡格雷片(波立維，75 mg/片，Sanofi Winthrop Industrie)75 mg(90 d)雙抗治療。非替羅非班組患者在溶栓24 h后查頭CT無出血啟動同上雙抗治療。

1.3基線資料 描述其人口學(xué)特征，血管危險因素，發(fā)病到溶栓的時間，溶栓前血壓、血糖水平，溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分，頭磁共振成像(MRI)上病灶的部位。由2名主治以上級別的醫(yī)師判定責(zé)任動脈，如有不同結(jié)論，另請高級職稱醫(yī)生共同討論后決定。

1.4近期預(yù)后指標(biāo) 記錄溶栓后癥狀波動、責(zé)任動脈再閉塞及END事件。記錄溶栓結(jié)束后癥狀波動的次數(shù)及從發(fā)病到出院時間段內(nèi)癥狀波動的總次數(shù)，計算出每位患者溶栓后的波動次數(shù)占總波動次數(shù)的百分比(以下簡稱溶栓后波動比例)。溶栓后波動比例=溶栓結(jié)束后癥狀波動的次數(shù)/自發(fā)病以來到出院為止癥狀波動的總次數(shù)。責(zé)任動脈再閉塞定義為在溶栓后臨床癥狀改善的情況下，除外出血和其他部位新發(fā)梗死及惡性腦水腫等明確病因，導(dǎo)致NIHSS總分增加≥2分或NIHSS肢體分增加≥1分，并短時間(通常是24 h)內(nèi)不再出現(xiàn)臨床癥狀減輕的過程。癥狀波動定義為發(fā)病后出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)(NIHSS下降≥2分或NIHSS肢體分下降≥1分)，又短時間(通常24 h)內(nèi)癥狀加重(NIHSS增加≥2分或NIHSS肢體分增加≥1分)的過程。溶栓后END定義為溶栓后出現(xiàn)責(zé)任動脈再閉塞或癥狀波動。

1.5遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo) 發(fā)病90 d后評估患者改良的Rankin量表(mRS)評分，記錄mRS 0～1分(良好預(yù)后)，0～2分(功能預(yù)后)的人數(shù)。

1.6安全性評價 記錄顱內(nèi)出血，包括癥狀性顱內(nèi)出血及非癥狀性顱內(nèi)出血。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0進(jìn)行獨立樣本t檢驗、非參數(shù)秩和檢驗，F(xiàn)isher精確檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征分析 連續(xù)納入的499例阿替普酶靜脈溶栓的急性腦梗死患者中181例頭顱影像證實為穿支動脈梗死，其中34例臨床癥狀不穩(wěn)定。34例患者年齡32～76歲，男25例。最常見的危險因素是吸煙(19例)，其次是高血壓(17例)、飲酒(11例)、高膽固醇血癥(11例)和糖尿病(10例)。入院NIHSS評分2～15分，癥狀波動次數(shù)2～11次。累及內(nèi)囊-基底節(jié)區(qū)26例，腦橋7例，丘腦1例。責(zé)任動脈依次為大腦中動脈深穿支、脈絡(luò)膜前動脈、腦橋旁中央動脈和丘腦穿通動脈。替羅非班組16例，非替羅非班組18例。兩組臨床基本信息差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2預(yù)后分析

表1 替羅非班組和非替羅非班組基線特征

2.2.1近期預(yù)后 兩組在溶栓完畢時癥狀改善、溶栓后48 h出現(xiàn)再閉塞比例及NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。48 h有癥狀波動、溶栓后波動比例、溶栓后END比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2.2遠(yuǎn)期預(yù)后 出院90 d時 24例達(dá)到良好預(yù)后，30例達(dá)到功能預(yù)后，替羅非班組與非替羅非班組差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。無患者出現(xiàn)不良預(yù)后。見表2。

2.3安全性分析 患者均未出現(xiàn)腦出血。

表2 替羅非班組和非替羅非班組預(yù)后比較〔M(P25,P75)〕

3 討 論

腦梗死后END的常見原因有癥狀性顱內(nèi)出血、腦梗死復(fù)發(fā)、惡性腦水腫等。穿支動脈梗死相關(guān)END的確切機(jī)制不明，除上述原因外，還可能與局部血栓形成、局部血腦屏障破壞、水腫、損傷和興奮性毒性相關(guān)〔4〕。Seners等〔5〕發(fā)現(xiàn)不明原因的END可能與血栓遷移有關(guān)。END尚缺乏統(tǒng)一定義，衡量END程度的評分工具、嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)及END發(fā)生的時間窗在不同研究的界定有所不同。本文假定END是由缺血引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化，需除外如顱內(nèi)出血、腦梗死復(fù)發(fā)、惡性腦水腫或癲癇等明確病因〔6〕?？紤]到穿支動脈梗死病灶較小，入院NIHSS評分較低，本文對END定義延用Kim等〔7〕的研究，即END為靜脈溶栓后NIHSS評分相較于溶栓后最好的神經(jīng)功能狀態(tài)評分增加≥2分，并參考Berberich等〔8〕研究，即END為溶栓后NIHSS總分增加≥3分或NIHSS肢體分增加≥2分或癥狀波動。

以往研究發(fā)現(xiàn)，穿支動脈梗死患者END的發(fā)生率為17%～75%〔2，3〕。未進(jìn)行溶栓治療的輕型腦卒中(NIHSS≤5分)END的發(fā)生率為41%〔9〕。雖有研究發(fā)現(xiàn)溶栓能降低穿支動脈梗死患者END的發(fā)生率〔10〕，但也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓后的穿支動脈梗死可出現(xiàn)癥狀暫時性改善，但最終癥狀惡化比例較高〔11〕。有研究發(fā)現(xiàn)供應(yīng)內(nèi)囊基底節(jié)區(qū)的主要穿支動脈之間重疊很少，吻合稀疏，穿支動脈呈現(xiàn)的一、二、三級分支結(jié)構(gòu)使得終末血管床分布較局限〔12〕。由此推斷，穿支動脈梗死容易發(fā)生END可能是由于穿支動脈間側(cè)支循環(huán)代償不佳，導(dǎo)致腦梗死后良性缺血區(qū)、缺血半暗帶容易進(jìn)展為梗死核心區(qū)。穿支動脈梗死溶栓后出現(xiàn)END機(jī)制不明，推測可能溶栓過程中凝血酶產(chǎn)生，血小板活化，導(dǎo)致引起一系列的黏附、聚集作用，形成血栓前狀態(tài)，增加血小板聚集和纖維蛋白的產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成，使溶栓后開通的動脈再閉塞。為解決溶栓后END的問題，美國心臟病和腦卒中協(xié)會2018年關(guān)于缺血性腦卒中早期治療指南中提到，經(jīng)個體化選擇和平衡利弊后，可以于溶栓24 h內(nèi)啟動抗血小板聚集治療〔13〕。替羅非班作為Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，作用于血小板聚集的最后通路，能有效抑制血小板聚集，改善溶栓后因血小板活化造成的血栓前狀態(tài)；且停用后數(shù)小時血小板聚集功能便可恢復(fù)，具有起效快、出血風(fēng)險小的優(yōu)點。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓24 h內(nèi)啟動抗血小板聚集治療并不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險〔14，15〕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在所有腦卒中類型中溶栓后END的發(fā)生率為15.8%，溶栓后24 h內(nèi)使用低劑量替羅非班可以改善END患者的短期及長期預(yù)后，且啟動抗血小板聚集治療時間越早，獲益越明顯〔16〕。

溶栓后較高的END與本研究對象是不穩(wěn)定穿支動脈梗死有關(guān)。本研究結(jié)果提示替羅非班能降低END發(fā)生率，減少溶栓后癥狀波動的發(fā)生，且能降低溶栓后癥狀波動的頻率。溶栓后24 h內(nèi)應(yīng)用替羅非班具有較高的安全性，這些與Wu等〔16〕的研究相似。對于90 d預(yù)后，我們未發(fā)現(xiàn)使用替羅非班有明顯優(yōu)勢，可能是由于：①穿支動脈梗死致殘程度相對較低；②兩組患者均接受雙重抗血小板治療，90 d內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低。以往的研究指出雙重抗血小板治療腔隙性腦卒中和小血管疾病有效，Kimura等〔17〕發(fā)現(xiàn)，超早期聯(lián)合抗血小板治療顯著減少了穿支動脈粥樣硬化疾病的臨床進(jìn)展〔6〕。本研究存在以下局限：第一，樣本量?。坏诙?，治療方法未隨機(jī)化，導(dǎo)致潛在的選擇偏倚。醫(yī)生選擇給予病情較重、更不穩(wěn)定的患者使用替羅非班，可能會低估替羅非班的療效。這些局限也許可以解釋替羅非班組再閉塞率較替羅非班組低，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，有必要尋求多中心合作，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究。