從“痰瘀伏邪，蘊(yùn)毒損絡(luò)”角度干預(yù)微血管性心絞痛的療效

石銳 鄧悅 常立萍 于克英 田騰輝 陳浩 姜悅

(1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130021；2長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

冠脈造影已然成為明確冠心病診斷并判斷冠脈狹窄嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是即便有冠脈造影檢查方法的開展應(yīng)用，臨床上仍然存在一部分以胸痛、胸部憋悶為主訴就診，此類患者具有典型的心絞痛發(fā)作表現(xiàn)，同時(shí)符合心電圖以及運(yùn)動(dòng)平板陽(yáng)性等心肌缺血的典型特點(diǎn)，但冠脈造影結(jié)果卻未見明顯的血管狹窄，這樣的患者數(shù)占整個(gè)胸痛就診人群中的10%～20%〔1，2〕。這樣的一類綜合征醫(yī)學(xué)上將之稱為微血管性心絞痛，即心臟X綜合征。前期研究認(rèn)為該病預(yù)后較好，但近年來(lái)隨著相關(guān)研究的不斷證實(shí)發(fā)現(xiàn)，微血管性心絞痛與心梗、腦梗等心腦血管事件發(fā)生相關(guān)，且反復(fù)出現(xiàn)的胸前區(qū)不適疼痛癥狀極大影響了病人的生存質(zhì)量〔3〕。但目前微血管性心絞痛的發(fā)生機(jī)制尚未明確，治療上仍以抗血小板、降脂等治療方法為主，改善患者臨床癥狀的效果不佳，導(dǎo)致一部分患者反復(fù)就醫(yī)，極大影響了患者的身心健康〔4〕。中醫(yī)藥辨證治療微血管性心絞痛具有一定優(yōu)勢(shì)，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)可以歸為中醫(yī)胸痹心痛的疾病辨治體系之中。根據(jù)胸痹心痛的伏邪致病理論，結(jié)合出現(xiàn)頻率最高的痰瘀互結(jié)證候類型及伏邪學(xué)說(shuō)及絡(luò)病學(xué)說(shuō)理論體系〔5，6〕，本研究從“伏邪內(nèi)藏，蘊(yùn)毒損絡(luò)”角度干預(yù)微血管性心絞痛具有良好的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1～12月于長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的96例微血管性心絞痛患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各48例。對(duì)照組男22例，女26例；平均年齡(53.73±12.48)歲；平均患病時(shí)間(3.18±1.77)年；合并高血壓29例，血脂異常22例，糖尿病17例，吸煙史10例。觀察組男20例，女28例；平均年齡(52.17±13.11)歲；平均患病時(shí)間(3.26±1.93)年；合并高血壓26例，血脂異常24例，糖尿病19例，吸煙史8例。兩組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)》〔7〕所制定的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備較為典型心絞痛表現(xiàn)，經(jīng)使用硝酸酯類的藥物療效不佳；運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性，心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示存在心肌缺血異常變化；心室結(jié)構(gòu)及功能無(wú)異常；經(jīng)冠脈造影顯示無(wú)明顯狹窄表現(xiàn)，若有管腔狹窄，其狹窄程度<20%；除外因心肌病變、冠脈痙攣、心臟瓣膜病等其他原因引起的心絞痛。

1.3中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔8〕中胸痹心痛病痰瘀互結(jié)型標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)文獻(xiàn)及調(diào)查研究，制定證候診斷規(guī)范如下：主癥：胸痛，胸悶。次癥：心悸，納呆，胃脘痞滿，周身沉重，困倦，氣短乏力，形體胖，肢體腫脹，面色淡黯或晦黯，唇色紫紺。脈象：脈澀或弦或弦滑。舌象：舌體胖大有齒痕，質(zhì)紫暗或存在紫斑，苔膩。具備主癥1項(xiàng)，兼具次證1項(xiàng)及1項(xiàng)以上，同時(shí)根據(jù)舌苔、脈象表現(xiàn)，即可判定為痰瘀互結(jié)證候。

1.4納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上西醫(yī)的界定診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合中醫(yī)的痰瘀互結(jié)的證候標(biāo)準(zhǔn)；②年齡39～79歲；③加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛嚴(yán)重程度(CCS)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④患者了解試驗(yàn)的內(nèi)容，并經(jīng)本人簽署臨床試驗(yàn)知情同意書后自愿加入。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①近6個(gè)月出現(xiàn)急性心肌梗死，存在心肌病、嚴(yán)重的心力衰竭、重度心律失常，存在瓣膜病、心包炎等其他心臟疾患；②合并有惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)病變、消化道系病變影響心功能者；③存在嚴(yán)重的腎功能、肝功能不全、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、造血功能異常等嚴(yán)重的原發(fā)病者；④存在難以控制的嚴(yán)重的高血壓，經(jīng)藥物治療后收縮壓仍≥180 mmHg或者舒張壓≥110 mmHg；⑤屬于過(guò)敏體質(zhì)人群及對(duì)研究中使用的藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者；⑥存在精神疾病史，不能配合臨床試驗(yàn)的患者。⑦近1個(gè)月應(yīng)用中藥制劑的患者；⑧具有酒精類制品及其他藥物成癮濫用者。

1.6治療方法 對(duì)照組均常規(guī)給予阿司匹林腸溶片、他汀類藥物、β受體阻滯劑，并給予尼可地爾片(國(guó)藥準(zhǔn)字H61022860，西安漢豐公司)，每次10 mg，每日3次口服。觀察組在對(duì)照組之上聯(lián)合豁痰解毒通絡(luò)飲(醫(yī)院制劑中心提供煎劑)：金銀花24 g，甘松12 g，瓜蔞18 g，川芎9 g，玄參9 g，水蛭6 g，遠(yuǎn)志12 g，丹參18 g。水煎取汁300 ml，早晚分別服用150 ml，兩組均連續(xù)用藥治療8 w。

1.7觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) ①臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔8〕進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)中醫(yī)癥狀評(píng)分減少的比例>70%、30%～70%、<30%，對(duì)應(yīng)為顯效、有效、無(wú)效3個(gè)等級(jí)。②中醫(yī)證候計(jì)分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》〔8〕中的積分方法制定。對(duì)患者治療前后各中醫(yī)臨床癥狀，按照無(wú)、輕、中、重度4個(gè)程度，分別對(duì)應(yīng)0、1、2、3進(jìn)行賦分。③在治療前和治療后分別抽取靜脈血，檢測(cè)血漿中白細(xì)胞介素(IL)-1β、一氧化氮(NO)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素(ET)-1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。④心絞痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)記錄患者心絞痛在治療前后的發(fā)展頻率、疼痛持續(xù)時(shí)間、程度(將疼痛程度由輕到重分為0～10個(gè)等級(jí)，數(shù)字越大所代表的疼痛程度就越嚴(yán)重)。⑤心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：運(yùn)用BRUCE方案，需監(jiān)測(cè)病人運(yùn)動(dòng)中的心率和心電圖的ST-T變化，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：在運(yùn)動(dòng)之中或結(jié)束后，以R波為優(yōu)勢(shì)的心電導(dǎo)聯(lián)上表現(xiàn)為ST段下斜或水平型下移≥0.1 mV且維持變化≥2 min，或在ST段初始下移水平之上再下移≥0.1 mV并且維持變化≥2 min。⑥生活質(zhì)量評(píng)分：參考應(yīng)用生活質(zhì)量量表〔9〕對(duì)患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括涉及6個(gè)維度、38個(gè)問(wèn)題，生活質(zhì)量與其賦分大小呈正相關(guān)。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，對(duì)照組總有效率〔79.3%，無(wú)效10例(20.8%)、顯效21例(43.8%)、有效17例(35.5%)〕明顯低于觀察組〔93.7%，無(wú)效3例(6.3%)、顯效26例(54.2%)、有效19例(39.5%)，χ2=14.412，P<0.05〕。

2.2兩組中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比 治療前兩組的中醫(yī)證候及生活質(zhì)量評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組生活質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后IL-1β、NO、hs-CRP、ET-1水平比較 兩組治療前IL-1β、NO、hs-CRP、ET-1水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-1β、ET-1、hs-CRP較治療前均明顯下降，NO較治療前明顯升高，且觀察組各指標(biāo)較對(duì)照組改善更顯著(P<0.05)。見表1。

2.4兩組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較 治療前兩組心絞痛每周發(fā)生頻率、疼痛程度，持續(xù)時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組中醫(yī)證候積分及生活質(zhì)量評(píng)分、ET-1、NO、hs-CRP、 IL-1β水平對(duì)比

表2 兩組治療前后心絞痛發(fā)作情況比較

2.5兩組治療前后平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)比 治療前，兩組總運(yùn)動(dòng)、ST段下移0.1 mV時(shí)長(zhǎng)、ST段下移幅度水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組總運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)明顯高于對(duì)照組，ST段下移0.1 mV時(shí)長(zhǎng)、ST段下移幅度水平均明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

3 討 論

在以往的臨床實(shí)踐中，針對(duì)缺血性心臟病的研究和治療往往專注于冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)上的狹窄程度對(duì)心肌灌注的影響，治療的中心也是針對(duì)大血管的狹窄及斑塊的干預(yù)治療，進(jìn)而忽視了冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在心臟供血及維持心肌灌注方面的重要影響〔10〕。事實(shí)上，在臨床中確實(shí)存在著大量的微循環(huán)障礙的微血管心絞痛病人，隨著相關(guān)研究和臨床工作的不斷開展，該疾病已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注和認(rèn)識(shí)〔11〕。但是，對(duì)于微血管心絞痛的發(fā)生機(jī)制尚未有統(tǒng)一的定論。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)微血管性心絞痛的產(chǎn)生可能和炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮的功能異常相關(guān)〔12～14〕，hs-CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)重要標(biāo)志物之一，能夠反映動(dòng)脈粥樣硬化急性期的炎癥狀態(tài)〔15〕，hs-CRP通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放IL-1β炎性因子，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程〔16～19〕。NO可以抑制血小板、白細(xì)胞黏聚，同時(shí)具有血管舒張的作用。ET-1可以引發(fā)微血管持續(xù)性收縮，誘發(fā)心臟缺血性障礙，引起心絞痛〔20〕。微血管性心絞痛病人的血管內(nèi)皮功能異常表現(xiàn)為在外周血液中NO的含量明顯下降，而ET-1的含量出現(xiàn)明顯的增高〔21〕。兩者目前已經(jīng)常規(guī)用來(lái)測(cè)評(píng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能〔22〕。

微血管心絞痛根據(jù)其發(fā)作特點(diǎn)可以歸為中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”概念之中，在胸痹心痛的發(fā)生發(fā)展過(guò)程之中，痰瘀證候是臨床中最多見的證候之一〔23～25〕。痰濁和血瘀即是致病的因素，同時(shí)也是病理產(chǎn)物，兩者相互化生和影響，以致痰瘀病邪具有“互生、互結(jié)、同源”的密切關(guān)系〔26〕。根據(jù)任繼學(xué)〔6〕提出的心血管病“伏邪病因”學(xué)術(shù)理論框架，結(jié)合痰瘀證在胸痹心痛病中的重要致病作用，吳以嶺的脈絡(luò)“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”將心之孫絡(luò)定為微血管心絞痛的病變靶位〔27〕。結(jié)合以上，我們提出了冠心病微血管心絞痛“痰瘀伏絡(luò)”的關(guān)鍵病機(jī)，而痰瘀膠著日久，氣機(jī)不暢，易于蘊(yùn)化產(chǎn)生熱毒，以致血敗肉腐，損傷心之脈絡(luò)，甚至導(dǎo)致變證，從而引起病情遷延和反復(fù)發(fā)作，形成了“痰瘀伏邪，蘊(yùn)毒損絡(luò)”的病機(jī)演變轉(zhuǎn)化。張瑩等〔28〕研究證實(shí)“毒”與冠心病等心血管事件的發(fā)生發(fā)展關(guān)系十分密切，是引起冠心病不斷惡化發(fā)展的重要內(nèi)在病機(jī)之一。張振鵬等〔29〕認(rèn)為五臟及陰陽(yáng)氣血失和，痰濁、血瘀、氣滯互相蘊(yùn)積，化生內(nèi)毒，損傷心絡(luò)而發(fā)病。與本研究所提出的微血管心絞痛“痰、瘀、毒”病機(jī)關(guān)鍵相一致。

在微血管心絞痛的藥物干預(yù)方面，目前尼可地爾在指南中被推薦為一線使用藥物，一些臨床試驗(yàn)表明尼可地爾可以改善運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果和部分緩解心絞痛相關(guān)癥狀〔30〕，但是該藥尚不能改善患者整體的臨床癥狀及提高患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量，在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)中也存在一些爭(zhēng)議。中醫(yī)藥治療從整體調(diào)節(jié)出發(fā)，具有一定優(yōu)勢(shì)，近幾十年來(lái)已有大量的文獻(xiàn)和研究報(bào)道了從氣虛血瘀，痰瘀互結(jié)等常見證候角度辨證干預(yù)冠心病良好的臨床效果〔31～33〕，在此基礎(chǔ)上配合具有解毒功效的中藥干預(yù)冠心病也被證實(shí)具有良好的療效，可明顯降低心絞痛患者h(yuǎn)s-CRP水平〔34〕。具有解毒作用的中藥可有效抑制炎性因子IL-6的表達(dá)，抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，減少氧自由基形成，實(shí)現(xiàn)抗心肌缺血作用〔35〕。

豁痰解毒通絡(luò)飲由金銀花、甘松、水蛭、遠(yuǎn)志、瓜蔞、川芎、丹參、玄參八味藥物組成，方中以金銀花為君藥清熱解毒，川芎、丹參寒溫并用化瘀通絡(luò)，暢通血絡(luò)；瓜蔞、遠(yuǎn)志，寒溫并用以豁痰通絡(luò)、暢達(dá)氣道；方中配合玄參、甘松、水蛭三味藥，行涼血活血，解熱化瘀，通絡(luò)散結(jié)，全方共奏豁痰解毒通絡(luò)之功效。本研究說(shuō)明豁痰解毒通絡(luò)飲干預(yù)治療微血管心絞痛良好的臨床效果。豁痰解毒通絡(luò)法可以作為干預(yù)微血管心絞痛、緩解不適癥狀，改善患者生活質(zhì)量的可選擇方法之一。