醒腦開竅針刺法對于中風(fēng)后肢體功能障礙的臨床療效Meta分析

史霄霄，王安然，肖凌勇，王鶴揚，楊思琪，甘晶瑩，梁晨曦，常穎慧，戴曉

中風(fēng)是嚴(yán)重危害人體健康的主要疾病之一，其致殘率高，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和身心健康，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)。醒腦開竅針刺法是石學(xué)敏院士20世紀(jì)70年代初提出并創(chuàng)立的以醒腦開竅，滋補肝腎為主，疏通經(jīng)絡(luò)為輔的治療方法。石院士創(chuàng)立的醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后肢體功能障礙臨床效果良好，已推廣至全國各地，卻因療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一[1]，導(dǎo)致循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。現(xiàn)為進一步明確醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后肢體功能障礙的真實療效，遂開展此項研究。

1 研究資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：所有關(guān)于醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后肢體功能障礙的臨床隨機對照試驗，語言限于中、英文。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究設(shè)計方案為隨機對照試驗(RCT)；研究對象符合公認(rèn)、權(quán)威的“腦卒中”診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO或全國腦血管病學(xué)術(shù)會議診斷標(biāo)準(zhǔn))；治療組采用醒腦開竅針刺治療或配合其他療法的綜合療法，對照組不采用醒腦開竅針刺治療，而采用與治療組基礎(chǔ)治療一致的療法或在基礎(chǔ)治療上疊加其他治療。結(jié)局指標(biāo)至少包括簡式Fugel-Meyer肢體運動功能(FMA)評定量表或改良RANKIN量表(mRS)。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入患者有嚴(yán)重的并發(fā)癥；畢業(yè)論文、會議文章、動物實驗等文獻；重復(fù)發(fā)表或文獻中有明顯的質(zhì)量問題。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索范圍 所有關(guān)于醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后肢體功能障礙的文獻，語言限定為中文和英文，無出版狀態(tài)的限制。檢索日期為建庫至2021年8月。

1.2.2 檢索方法 共7個數(shù)據(jù)庫，檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、The cochrane library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫。以醒腦開竅、中風(fēng)(腦卒中、腦缺血、腦血管意外、腦栓塞、腦梗死、缺血性、偏癱)、隨機(RCT、隨機對照)為中文檢索詞；以Xingnao Kaiqiao(XNKQ)、stroke、cerebrovascular accident、apoplexy or cerebral infarction、hemiplegia、brain ischemia、cerebral embolism、brain vascular accident、randomized controlled trial、randomized、placebo、FMA、fugl-meyer、mRS為英文檢索詞。

1.3 研究選擇 首先由2個評價員依照既定的納入標(biāo)準(zhǔn)，各自閱讀文章題目，排除明顯不相關(guān)的文章，對可能相關(guān)的文獻閱讀摘要，如為隨機對照試驗則閱讀全文，將文章分類，匯總納入文獻，再對納入文獻進行分類評價，若有不同意見二人討論或征求第三者仲裁解決。

1.4 數(shù)據(jù)的提取和分析 2個評價員獨立地進行數(shù)據(jù)的提取并填入專門設(shè)計的表格，缺少或可疑的數(shù)據(jù)通過與作者聯(lián)系取得或確認(rèn)，任何分歧都尋求第三者仲裁。提取的數(shù)據(jù)包括作者、年份、診斷、病例數(shù)、研究設(shè)計方案(隨機方法)、方法學(xué)內(nèi)容(隱蔽分組和盲法)、干預(yù)措施及方法、結(jié)局測量和不良事件的數(shù)量及類型、結(jié)果報道完整、治療療程及隨訪等。

1.5 單個偏倚研究 按照Cochrane Handbook推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價：①隨機分配方法。②隱蔽分組。③對研究對象、治療方案實施者，研究結(jié)果測量者或同級人員采用盲法。④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。⑤選擇性報告研究結(jié)果。⑥其他偏倚來源。如有無失訪或退出，如有失訪或退出時是否采用ITT分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件。對各個試驗進行異質(zhì)性分析[2-3]，異質(zhì)性檢驗P＞0.10，I2＜50%，資料間可以認(rèn)為具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；反之P＜0.10，I2＞50%，異質(zhì)性高，采用隨機效應(yīng)模型分析或者根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行亞組分析等。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR) 作為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weight mean difference，WMD)，二者都給出95%CI(confidence interval，CI)。若納入研究數(shù)量足夠，進行亞組分析，用于探討異質(zhì)性，若數(shù)據(jù)完整，根據(jù)干預(yù)措施、針刺療程進行亞組Meta分析。

1.7 發(fā)表偏倚 在研究數(shù)據(jù)充足的情況下，采用RevMan 5.3繪制漏斗圖，以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，logOR值的SE為縱坐標(biāo)，評估可能存在的發(fā)表偏倚[4]。

2 結(jié)果

2.1 研究一般情況

2.1.1 文獻資料 7個數(shù)據(jù)庫共檢索到623篇文獻，導(dǎo)入文件管理軟件查重后剩余476篇，閱讀標(biāo)題和摘要后剔除文獻408篇，剩余68篇，閱讀全文復(fù)篩，經(jīng)篩選后，納入37篇文獻。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選過程

2.1.2 研究設(shè)計 納入的37項研究均為隨機對照試驗的中文文獻。共納入受試者3 605例(實驗組1 803例，對照組1 802例)，均為中風(fēng)后肢體障礙患者。對照組采用藥物治療11例，傳統(tǒng)針刺治療6例，康復(fù)訓(xùn)練19例，其他中醫(yī)治療1例。干預(yù)組均采用醒腦開竅針刺法為主要治療措施。其中一項研究包括三組樣本，而其他研究包括兩組樣本。37篇文獻特點見表1。

2.1.3 基線與療程比較 納入研究均報道了納入的患者在性別、年齡、病程等一般資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻的療程與針刺計量見表1。

2.1.4 結(jié)果測量指標(biāo) 共有2個結(jié)果測量指標(biāo)，為mRS、FMA，見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入研究質(zhì)量不等，用Revman 5.3軟件根據(jù)以下幾個方面，分析得出質(zhì)量評價圖：①隨機方法，1個研究未提及隨機，14個研究僅提及隨機，22個研究提及采用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列；提及隨機序列產(chǎn)生辦法為低風(fēng)險，僅提及為未知風(fēng)險，未提及則為高風(fēng)險。②有分配隱藏為低風(fēng)險，未提及為高風(fēng)險；2個研究提及，其余所有納入研究均未提到分配隱藏。③參與者和治療者盲法屬于低風(fēng)險。④結(jié)果的盲法均未提及為高風(fēng)險。⑤所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)都是完整的，為低風(fēng)險。⑥有2個研究選擇性地報道結(jié)果，為高風(fēng)險；其余為低風(fēng)險。⑦其他偏倚，有1個研究報道了病例中途退出，1個報道了隨訪，為低風(fēng)險；其余研究未報道，為高風(fēng)險。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2～3。

圖2 質(zhì)量評價圖

圖3 質(zhì)量評價匯總圖

3 Meta 分析結(jié)果

腦卒中是一種突然發(fā)病，迅速出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病，出于醫(yī)學(xué)倫理和對患者生命安全考慮，多數(shù)研究采用醒腦開竅針刺治療配合西醫(yī)基礎(chǔ)治療等。由于納入研究中對照組的干預(yù)措施不同，考慮存在混雜因素，不能合并分析。因此根據(jù)對照組干預(yù)措施不同分為：①醒腦開竅組(醒腦開竅針刺＋基礎(chǔ)治療)VS空白組(基礎(chǔ)治療)。②醒腦開竅組(醒腦開竅針刺＋基礎(chǔ)治療)VS非空白組(康復(fù)/常規(guī)針刺＋基礎(chǔ)治療)。

3.1 臨床總有效率

3.1.1 醒腦開竅組VS空白組 在納入的37篇文獻中，有23 篇[5-27]文獻采用醒腦開竅組(醒腦開竅＋基礎(chǔ)治療)與空白組(基礎(chǔ)治療)對照的方式對臨床療效進行了評價，本研究納入研究的最低療效標(biāo)準(zhǔn)為：NIHSS評分降低兩分或減少18%，或肌力增加1 級或VAS療效指數(shù)≥50%。對比18篇[5，7-10，12-13，16-21，23-27]和優(yōu)效性對比5篇[6，11，14-15，22]。采用OR值隨機效應(yīng)模型分別對其總體療效進行評估，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果異質(zhì)性檢驗顯示：總納入干預(yù)組病例數(shù)931例，對照組病例數(shù)851例，Tau2＝0.77；Chi2＝31.15，I2＝49%，自由度df＝16(P＝0.01)；故采用固定效應(yīng)模型進行合并，見圖4。結(jié)果：合并效應(yīng)量OR值＝2.28，置信區(qū)間(1.21，4.32)，P＝0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且具有同質(zhì)性，故醒腦開竅針刺法干預(yù)組的療效是對照組的2.28倍。并對18篇文獻結(jié)果制作了漏斗圖，顯示存在偏倚，見圖5。

圖4 臨床總有效率醒腦開竅組VS 空白組Meta 分析森林圖

圖5 臨床總有效率醒腦開竅組VS 空白組偏倚漏斗圖

為降低異質(zhì)性，進行亞組分析，將相同療程研究進行合并。效應(yīng)量采用WMD，固定效應(yīng)模型進行分析，見圖6。以2 周為療程效應(yīng)量OR＝3.82(1.78，8.22)，P＝0.006，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以3周為療程的研究只有一項，P＝0.04，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以4周為療程效應(yīng)量OR＝3.96(2.35，6.69)，P＜0.000 01，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。以8周為療程效應(yīng)量OR＝6.18(2.79，13.67)，P＜0.000 01，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

圖6 臨床總有效率醒腦開竅組VS 空白組亞組Meta 分析森林圖

3.1.2 醒腦開竅組VS非空白組 納入的5項研究[6，11，14-15，22]采 用 醒 腦 開 竅 組(醒 腦 開 竅＋基 礎(chǔ) 治療)與非空白組(康復(fù)/常規(guī)針刺＋基礎(chǔ)治療)對照，其中醒腦開竅組與康復(fù)對照僅有1篇[14]，醒腦開竅組與常規(guī)針刺組對照有4篇研究[6，11，15，22]?？偧{入干預(yù)組病例數(shù)230例，對照組病例數(shù)230例；Chi2＝0.50，I2＝0%，自由度df＝4(P＝0.97)；故采用固定效應(yīng)模型進行合并，見圖7。結(jié)果：合并效應(yīng)量OR值＝2.87，置信區(qū)間(1.72，4.79)，P＜0.000 1，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義，且具有同質(zhì)性。并對5篇文獻結(jié)果制作了漏斗圖，未見明顯偏倚，見圖8。

圖7 臨床總有效率醒腦開竅組VS 非空白組Meta 分析森林圖

圖8 臨床總有效率醒腦開竅組VS 非空白組偏倚漏斗圖

3.2 FMA運動功能評分量表評估 在納入文獻中 有35篇[5-10，12-17，19-22，24，27，29-40]采 用FMA量 表 評 分，將35篇[5-10，12-17，19-22，24，27，29-40]根 據(jù) 對 照 措 施 分 為：醒腦開竅組VS空白組與醒腦開竅組VS非空白組，分別對FMA評分進行評估。

3.2.1 醒腦開竅組VS 空白組 29 項研究[5，7-10，12-13，16-17，19-21，24，27，29-38]采 用 醒 腦 開 竅 組(醒 腦開竅＋基礎(chǔ)治療)與空白組(基礎(chǔ)治療)對照，采用WMD效應(yīng)量隨機效應(yīng)模型經(jīng)行合并，總納入干預(yù)組病例數(shù)1 157 例，對照組病例數(shù)1 191例，Tau2＝16.30；Chi2＝203.43，I2＝88%，自由度df＝25(P＜0.000 01)，見圖9。結(jié)果：合并效應(yīng)WMD值＝10.14，置信區(qū)間(8.37，11.92)，P＜0.000 01，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。并對29篇文獻結(jié)果制作了漏斗圖，顯示存在偏倚，見圖10。為進一步降低異質(zhì)性，采用亞組分析，根據(jù)療程進行分組，見圖11。效應(yīng)量采用WMD，隨機效應(yīng)模型進行分 析； 以2 周 為 療 程 效 應(yīng) 量WMD ＝5.80(2.15，9.44)，P＝0.002，I2＝0%，具有同質(zhì)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以3周為療程效應(yīng)量WMD＝6.46(2.39，10.53)，P＝0.002，I2＝86%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但不具同質(zhì)性。以4周為療程效應(yīng)量WMD＝10.21(5.73，14.70)，P＜0.000 01，I2＝95%，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義，但不具同質(zhì)性。以8周為療程效 應(yīng) 量WMD ＝5.96(4.02，7.91)，P＜0.000 01，I2＝43%，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義，見圖11。敏感性分析：采用Stata1 16.0 進行單項研究影響的敏感性分析，結(jié)果顯示各項研究均在可行性區(qū)間內(nèi)，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定，可作為參考依據(jù)，見圖12。

圖9 FMA量表評估醒腦開竅組VS 空白組Meta 分析森林圖

圖10 FMA量表評估醒腦開竅組VS 空白組偏倚漏斗圖

圖11 FMA量表評估醒腦開竅組VS 空白組亞組Meta 分析森林圖

圖12 FMA量表評估醒腦開竅組VS 空白組敏感性分析

3.2.2 醒腦開竅組VS 非空白組 6 篇文獻[6，14-15，22，39-40]總納入干預(yù)組病例數(shù)341例，對照組病例數(shù)341例，其中一項研究[14]采用醒腦開竅組與康復(fù)組對照，其余5項研究[6，15，22，39-40]采用醒腦開竅與常規(guī)針刺對照。Tau2＝22.51；Chi2＝154.77，I2＝97%，異質(zhì)性較大，自由度df＝5(P＜0.000 01)，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并，結(jié)果：合并效應(yīng)量WMD值＝12.27，置信區(qū)間(7.91，16.64)，P＜0.000 01，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。由于納入研究較少，少于10項，不進行敏感性分析，見圖13。

圖13 FMA量表評估醒腦開竅組VS 非空白組Meta 分析森林圖

3.3 mRS 獨立生活能力評分 納入文獻中3篇[17，23，41]采用mRS評分。采用WMD效應(yīng)量隨機效應(yīng)模型經(jīng)行合并，有效性分析：總納入干預(yù)組病例數(shù)198 例，對 照 組 病 例 數(shù)198 例，Chi2＝219.13，I2＝99%，自由度df＝2(P＜0.000 01)，見圖14。結(jié)果：合并效應(yīng)量WMD值＝－0.95，置信區(qū)間(－1.04，－0.85)，P＜0.000 01，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

圖14 mRS 評分Meta 分析森林圖

3.4 安全性分析 納入文獻中僅有3篇[8-9，12]提及了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其余文獻均未提及相關(guān)的危害或意外效應(yīng)。1例[12]試驗組患者因出現(xiàn)輕微暈針癥狀而退出研究，癥狀可經(jīng)臥床休息后緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。其余為口服藥物出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)。

4 討論

全文按照循征醫(yī)學(xué)的方法將醒腦開竅針刺法治療腦卒中的研究文獻進行了量化，發(fā)現(xiàn)研究文獻存在諸多缺點，這些缺點都會對證據(jù)的傳播與利用產(chǎn)生影響，主要體現(xiàn)在納入研究均為國內(nèi)研究，缺乏國外研究，而國際的針灸研究者聯(lián)盟認(rèn)為中國大陸的臨床研究質(zhì)量極差，所以在做高質(zhì)量Meta分析時，將中國大陸的臨床試驗排除在外[42]；如病例選擇未明確區(qū)分腦梗死與腦缺血，隨機方法選擇模糊，分配隱藏及結(jié)果的完全報告做的不到位，臨床療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等。腦梗死與腦出血是腦卒中的兩種類型，醒腦開竅針刺治療兩類腦卒中的療效差異，會導(dǎo)致研究的偏倚。部分文獻隨機方法描述不具體，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。減少心理因素及結(jié)果測量的人為偏倚可使用分配盲法，而納入文獻缺乏必要的描述。部分文獻只選擇有效率或單一的評分量表作為結(jié)果，這增加了選擇性報告的可能。部分研究未明確臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，建議使用腦卒中的療效標(biāo)準(zhǔn)進行療效判斷，選擇最新國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，便于后續(xù)研究者對證據(jù)進行補充、推廣和利用。其次，腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高復(fù)發(fā)率的特點[43]，留有后遺癥的患者很多，多數(shù)文獻未提及隨訪情況、遠(yuǎn)期療效等；建議治療療程從急性期延續(xù)至后遺癥期，并延長隨訪期，并且對腦卒中類型、針刺介入時機及病情輕重程度經(jīng)行分層隨機對照，可以大大降低兩組的異質(zhì)性。本研究納入文獻均未報告嚴(yán)重的不良事件。僅有1例[12]因個體差異產(chǎn)生輕微不良反應(yīng)，休息即可緩解，無需任何治療。證明醒腦開竅針法是較為安全的治療方法。

本文Meta分析納入的研究在Fugl-Meyer量表、mRS量表評價均存在異質(zhì)性，這可能與治療療程、留針時間，以及病例病程對療效結(jié)局都有不同程度的影響有關(guān)。部分研究納入病例未明確區(qū)分腦梗死與腦缺血，盡管所納入的37篇文獻存在研究方法方面的某些不足，但其均采用了平行設(shè)計、對照研究，證實了醒腦開竅法的可行性和有效性。根據(jù)Meta分析結(jié)果，醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后患者肢體運動功能障礙具有明顯改善作用。

以往關(guān)于醒腦開竅的Meta分析研究多注重于整體臨床療效，且療效標(biāo)準(zhǔn)分散，在不同療效標(biāo)準(zhǔn)的評估中，納入樣本較整體的原始樣本偏少。本研究重點關(guān)注中風(fēng)后肢體功能障礙的臨床研究，療效標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加有力。

5 結(jié)論

綜上所述，醒腦開竅針刺法治療中風(fēng)后肢體功能障礙有效；治療中風(fēng)后肢體功能障礙患者時加用醒腦開竅針刺法的療效優(yōu)于未使用醒腦開竅針刺法治療的療效。但是目前的研究文獻存在某些研究方法上的不足，期待后續(xù)高質(zhì)量的隨機對照試驗提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。