垂體功能減退癥合并肝硬化臨床特征研究

時(shí)學(xué)秀，贠文晶，王海旭，趙穎穎，楊亞楠，孫同文*

腺垂體功能減退癥是指某種原因?qū)е麓贵w前葉激素分泌減少而出現(xiàn)的一組癥候群，與中樞性尿崩癥同時(shí)存在時(shí)稱為全垂體功能減退癥，輕度的正細(xì)胞性貧血是其最常見的血液系統(tǒng)表現(xiàn)［1］，白細(xì)胞和血小板同時(shí)減少的情況較為少見。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床綜合征，疾病譜包括單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。垂體功能減退時(shí)NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，合并肝硬化時(shí)可能繼發(fā)脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致三系血細(xì)胞減少。本研究對(duì)近年收治的8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2021年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）有不同程度的垂體功能低下臨床表現(xiàn)和/或鞍區(qū)疾病史，垂體-靶腺軸激素檢測(cè)明確存在1項(xiàng)或多項(xiàng)腺垂體激素分泌功能低下；（2）臨床或病理診斷為肝硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化原因明確和原發(fā)血液系統(tǒng)疾病患者。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2022-KY-0229-002），患者均知情同意。

1.2 方法 總結(jié)所有患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方法及隨訪結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究納入的8例患者中男6例、女2例。診斷垂體功能減退癥時(shí)年齡為9～20歲，平均年齡12歲；診斷肝硬化時(shí)年齡為16～24歲，平均年齡19.9歲；中間相隔時(shí)間3～14年，平均時(shí)間7.9年，見表1。1例患者為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，7例患者為腹型肥胖。

表1 8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者的臨床特征Table 1 Clinical features of 8 cases of hepatic cirrhosis secondary to hypopituitarism

2.2 發(fā)病原因及診斷 發(fā)病原因：生殖細(xì)胞瘤手術(shù)史4例、顱咽管瘤手術(shù)史2例、鼻咽癌放療后1例、垂體柄阻斷綜合征1例；腺垂體功能減退癥1例、全垂體功能減退癥7例。診斷：肝臟活檢證實(shí)為肝硬化2例、影像學(xué)診斷肝硬化6例。

2.3 臨床表現(xiàn)及合并癥 乏力、食欲不振8例；外生殖器發(fā)育不良7例；身材矮小7例；消化道出血2例；鼻衄、牙齦出血、皮膚黏膜出血2例；反復(fù)上呼吸道感染6例，感染性休克2例；并發(fā)垂體危象2例，其中1例有癲癇；糖尿病2例，糖耐量異常1例；骨質(zhì)疏松癥2例；中度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征1例。

2.4 檢查結(jié)果與治療 8例患者垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸、生長(zhǎng)激素（GH）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、血常規(guī)、肝纖四項(xiàng)和影像學(xué)檢查結(jié)果均異常，7例患者抗利尿激素及肝功能異常，6例患者垂體-腎上腺軸、凝血功能和血脂異常。抗利尿激素分泌異?；颊呔鶕?jù)血壓、尿量、尿比重、電解質(zhì)情況應(yīng)用醋酸去氨加壓素片；腎上腺皮質(zhì)功能減退者給予氫化可的松早晨20 mg，下午10 mg（疾病所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)適當(dāng)加量）；甲狀腺功能減退患者根據(jù)甲狀腺功能補(bǔ)充甲狀腺激素；性腺功能減退患者男性補(bǔ)充十一酸睪酮，女性行雌孕激素序貫治療；6例患者（病例2、3、4、5、7、8）行GH替代治療。隨訪1年后患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、間接膽紅素、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原、肝纖四項(xiàng)較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨訪1年后患者血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、直接膽紅素、三酰甘油、凝血酶原時(shí)間、內(nèi)源性凝血酶原時(shí)間、D-二聚體較治療前無改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2～3。

表2 8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者內(nèi)分泌檢查及激素補(bǔ)充情況Table 2 Endocrine examination and hormone supplement treatment in 8 cases of hepatic cirrhosis secondary to hypopituitarism

表3 8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者治療前、治療1年后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory inspection indexes before and after oneyear treatment in 8 cases of hepatic cirrhosis secondary to hypopituitarism

表3 8例垂體功能減退癥合并肝硬化患者治療前、治療1年后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory inspection indexes before and after oneyear treatment in 8 cases of hepatic cirrhosis secondary to hypopituitarism

指標(biāo) 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L） 3.3±1.2 3.8±1.2 -4.216 <0.05血紅蛋白（g/L） 90.6±16.7 92.1±16.7 -1.214 >0.05血小板計(jì)數(shù)（×109/L） 61.4±12.1 68.9±12.5 -2.942 <0.05肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L） 37.8±23.0 35.2±8.7 0.456 >0.05天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 58.0±19.1 46.3±14.0 2.520 <0.05谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（U/L） 122.1±90.8 71.8±67.0 1.148 >0.05堿性磷酸酶（U/L） 163.8±79.8 135.6±53.6 2.825 <0.05總膽紅素（mmol/L） 56.6±30.4 46.1±22.3 2.764 <0.05直接膽紅素（mmol/L） 23.8±18.1 20.9±11.3 0.941 >0.05間接膽紅素（mmol/L） 32.9±20.3 25.3±13.9 2.562 <0.05血脂總膽固醇（mmol/L） 3.9±1.1 3.5±0.6 1.446 <0.05低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L） 2.2±1.1 2.0±0.6 0.909 <0.05高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L） 0.8±0.5 0.9±0.5 -2.872 <0.05三酰甘油（mmol/L） 2.6±1.8 1.9±1.0 1.610 >0.05凝血功能凝血酶原時(shí)間（s） 14.9±3.4 14.0±4.1 1.336 >0.05內(nèi)源性凝血酶原時(shí)間（s） 39.8±9.8 36.5±8.7 2.323 >0.05纖維蛋白原（g/L） 1.7±0.9 2.0±0.7 -2.542 <0.05 D-二聚體（mg/L） 0.7±0.4 0.7±0.5 -0.310 >0.05肝纖四項(xiàng)Ⅳ型膠原（μg/L） 122.3±43.1 114.5±45.6 2.805 <0.05透明質(zhì)酸（μg/L） 134.9±40.5 123.9±36.3 4.179 <0.05Ⅲ型前膠原N端肽（μg/L） 45.5±26.8 37.0±20.3 3.032 <0.05層粘連蛋白（μg/L） 177.1±59.6 150.8±51.4 5.333 <0.05

3 討論

垂體功能減退癥多表現(xiàn)為中樞性肥胖、胰島素抵抗和血脂異常，其也是NAFLD發(fā)病機(jī)制的重要組成部分［2］，但垂體功能減退癥合并肝硬化失代償期、脾功能亢進(jìn)繼發(fā)三系減少極為少見，且容易被臨床醫(yī)生所忽視?？偨Y(jié)以上8例患者臨床資料，特點(diǎn)如下：（1）垂體功能減退癥原因明確，腫瘤手術(shù)或放療多見；（2）患者均有垂體-性腺軸、垂體-甲狀腺軸、GH、IGF-1、血常規(guī)、肝纖四項(xiàng)和影像學(xué)異常，7例患者有抗利尿激素及肝功能異常，6例患者有垂體-腎上腺軸、凝血功能和血脂異常；（3）患者多為青少年，垂體功能減退后未及時(shí)規(guī)范激素替代治療，尤其是GH及性激素，未規(guī)律復(fù)診；（4）7例患者腹型偏胖或肥胖，3例患者合并糖代謝異常，6例患者合并血脂代謝異常，2例患者合并骨代謝異常，1例合并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；（5）免疫力低下，易反復(fù)感染，甚至出現(xiàn)感染性休克、垂體危象；（6）患者出現(xiàn)肝硬化前均有數(shù)年的激素缺乏病程；（7）給予激素替代治療1年后隨訪，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、間接膽紅素、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原、肝纖四項(xiàng)較治療前改善（P<0.05）。

垂體功能減退時(shí)常存在多種激素缺乏，GH分泌最易受影響，之后依次是垂體-性腺軸、垂體-甲狀腺軸、垂體-腎上腺軸，部分可合并中樞性尿崩癥，本結(jié)果與之一致。長(zhǎng)期規(guī)范的激素替代治療非常重要，否則會(huì)出現(xiàn)靶腺功能低下，本研究中8例患者均未給予長(zhǎng)期規(guī)范的激素替代治療直至出現(xiàn)肝硬化失代償期癥狀。研究發(fā)現(xiàn)垂體功能減退癥患者代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的患病率明顯高于普通人群［3］，GH缺乏的患者M(jìn)S患病率更高，且與GH水平呈負(fù)相關(guān)［4］，NAFLD是MS累及肝臟的表現(xiàn)。不同于常見病因所致的肝硬化，本研究發(fā)現(xiàn)垂體功能減退癥患者診斷肝硬化的平均年齡較小，為19.9歲，垂體功能減退后診斷肝硬化的平均時(shí)間是7.9年，與既往的研究［5］基本一致，這些數(shù)據(jù)表明垂體功能減退癥患者發(fā)生肝硬化具有年輕化的特點(diǎn)。

GH是促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，其對(duì)內(nèi)臟脂肪具有強(qiáng)烈的脂解作用，垂體功能減退癥患者NAFLD的患病率增加，嚴(yán)重程度與GH水平相關(guān)［6］。TAKAHASHI等［7］發(fā)現(xiàn)1例侏儒癥合并NASH的患者接受6個(gè)月的GH替代治療后，NASH和血脂紊亂顯著改善，氧化應(yīng)激顯著降低。GH替代治療不僅可改善肝酶、組織學(xué)變化，還可降低纖維化標(biāo)記物［8］，不僅如此，GH還可顯著改善慢性肝衰竭患者的預(yù)后［9］。有研究發(fā)現(xiàn)特沙莫林（一種合成的GH釋放激素）可阻止艾滋病患者NAFLD的肝纖維化［10］，有望在未來成為一種改善NAFLD患者代謝的新治療策略。本研究8例患者均根據(jù)需要給予甲狀腺激素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素及去氨加壓素的補(bǔ)充治療，但由于經(jīng)濟(jì)原因只有4例患者行GH治療，GH補(bǔ)充患者治療效果是否明顯優(yōu)于未補(bǔ)充患者仍需進(jìn)一步隨訪。

IGF-1缺乏也是NAFLD形成的重要原因之一，本研究患者均存在IGF-1水平低下。肝臟為IGF-1的主要產(chǎn)生部位，受GH調(diào)節(jié)。肝細(xì)胞GH受體特異性缺失小鼠血清IGF-1水平降低90%，這類小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、游離脂肪酸增加和嚴(yán)重的肝脂肪變性，表明GH和IGF-1在肝臟中的生理重要性［11］。較低的IGF-1水平與NAFLD患者的炎癥嚴(yán)重程度、肝細(xì)胞氣球樣變［12］和纖維化［13］有關(guān)。GH缺乏的小鼠出現(xiàn)線粒體功能障礙、形態(tài)嚴(yán)重異常，而IGF-1可非依賴于GH逆轉(zhuǎn)這些異常［14］。應(yīng)用IGF-1可改善肝硬化小鼠模型的肝功能和纖維化，改善老年小鼠的線粒體功能［15］。綜上，這些研究表明GH和IGF-1缺乏與NAFLD發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并可能以其獨(dú)特的機(jī)制適用于其治療。

垂體分泌的其他激素也在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。甲狀腺功能減退癥患者機(jī)體處于低代謝狀態(tài)，易發(fā)生腹型肥胖，NAFLD風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［16］。YAN等［17］發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素可通過上調(diào)SREBP-1c的活性增加肝臟三酰甘油聚積，促進(jìn)肝臟脂肪變，其調(diào)控三酰甘油合成代謝過程主要是通過cAMP/PKA/PPARα信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，且PKA、PPARα和SREBP-1c等分子在調(diào)控三酰甘油合成代謝過程中居于核心地位。皮質(zhì)醇可通過增加脂肪酸的運(yùn)輸、促進(jìn)脂質(zhì)在肝臟的積累促進(jìn)NAFLD的發(fā)?。?8］。脫氫表雄酮水平降低與NAFLD患者的纖維化進(jìn)展有關(guān)［19］；血清雌、雄激素水平低與肝脂肪變性有關(guān)［20-21］?？估蚣に胤置诓蛔銓?dǎo)致血漿滲透壓升高，高滲可抑制成纖維細(xì)胞3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗［22］，進(jìn)一步參與了NAFLD的發(fā)生。也有研究報(bào)道瘦素水平與肝纖維化呈顯著相關(guān)性［23］。本研究中患者甲狀腺激素、性激素水平均明顯下降，多數(shù)合并中樞性尿崩癥，且激素替代治療不足均在肝硬化的形成中起重要作用。

本研究患者由于各種原因?qū)е铝舜贵w功能減退，但均未積極治療，直至出現(xiàn)肝硬化失代償期的表現(xiàn)，經(jīng)過規(guī)范的激素替代治療后復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能、血脂、肝纖四項(xiàng)，多數(shù)指標(biāo)較治療前改善，提示激素治療有效，因此臨床對(duì)于此類患者應(yīng)行積極的激素替代，防止肝硬化等并發(fā)癥的出現(xiàn)及進(jìn)展。

本研究的局限性在于樣本量較少，且肝穿刺活檢病例只有2例，常規(guī)的血液檢查和影像檢查不能準(zhǔn)確評(píng)估患者肝硬化進(jìn)展情況，未來需要進(jìn)行更多前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步明確垂體功能減退癥和NAFLD的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：時(shí)學(xué)秀、贠文晶、王海旭、趙穎穎、楊亞楠、孫同文進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；時(shí)學(xué)秀、王海旭、楊亞楠進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；時(shí)學(xué)秀、贠文晶、趙穎穎、孫同文進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；時(shí)學(xué)秀負(fù)責(zé)撰寫和修訂論文；孫同文負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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