特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)臨床實踐指南（2021）

中華中醫(yī)藥學會腎病分會，廣東省中醫(yī)藥學會腎病專業(yè)委員會

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征常見的病理類型之一，病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）［1］。國外報道IMN占原發(fā)性腎病綜合征的30%～40%［2-4］，國內(nèi)報道全國范圍內(nèi)MN占腎小球疾病的24.9%，已躍居第二位且比例有逐年增高趨勢，局部地區(qū)占比高達51%［5-7］。8%～15%的MN會出現(xiàn)進行性腎功能惡化［5］。

現(xiàn)代醫(yī)學已有指南明確列出IMN的診治建議，然而在我國應(yīng)用時有其局限性：研究證據(jù)獲得多源于非亞裔人群，并缺少中醫(yī)藥的診療建議。中醫(yī)藥防治腎臟疾病歷史悠久，IMN根據(jù)臨床表現(xiàn)不同歸屬于中醫(yī)學的“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。目前已有大量中醫(yī)藥治療IMN的臨床試驗發(fā)表，但尚未有中醫(yī)藥領(lǐng)域的IMN臨床指南發(fā)布。因此，采用循證醫(yī)學的方法制訂IMN中醫(yī)領(lǐng)域的實踐指南勢在必行。

指南工作組按照國際指南制訂方法與步驟，組建多學科團隊制訂《特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)臨床實踐指南》（簡稱指南），以期幫助各級醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)務(wù)工作者制訂臨床決策。

1 指南的目的

為IMN的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合診斷治療提供決策依據(jù)，指導廣大相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者的臨床實踐。

2 指南的使用者與目標人群

本指南包含中醫(yī)辨證分型和治療的推薦意見。本指南適用于各級中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)療機構(gòu)以及開展中醫(yī)藥服務(wù)的醫(yī)療機構(gòu)，可供執(zhí)業(yè)中醫(yī)師/中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師、執(zhí)業(yè)助理中醫(yī)師、政策制定者等使用。

3 指南證據(jù)質(zhì)量與推薦強度分級

證據(jù)質(zhì)量及推薦意見強度使用GRADE方法確定。證據(jù)質(zhì)量是對合并效應(yīng)量預(yù)測值的真實性的把握程度，GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）4級，GRADE證據(jù)質(zhì)量和推薦強度分級的含義見表1。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強度分級Table 1 GRADE quality of evidence and strength of recommendations

4 相關(guān)專業(yè)術(shù)語

IMN［1］：也稱原發(fā)性膜性腎?。╬rimary membranous nephropathy，PMN），本指南采用IMN這一術(shù)語，IMN是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴腎小球基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，排除繼發(fā)因素后可診斷IMN。IMN是成人腎病綜合征的常見類型，50%～80%的IMN與抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體相關(guān)，2%～4%與1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）有關(guān)。

完全緩解［8］（complete remission）：尿蛋白排泄<0.3 g/24 h（尿蛋白肌酐比<300 mg/g或<30 mg/mmol），兩次數(shù)值至少間隔1周；同時血清白蛋白正常，血肌酐正常。

部分緩解［8］（partial remission）：尿蛋白 排泄<3.5 g/24 h（尿蛋白肌酐比<3 500 mg/g或<350 mg/mmol），并且較峰值下降超過50%，兩次數(shù)值至少間隔1周；同時血清白蛋白回升或正常、血肌酐穩(wěn)定。

總體緩解［8］（composite remission）：達到完全緩解或部分緩解。

疾病復發(fā)［8］（relapse）：完全緩解后尿蛋白排泄上升到>3.5 g/24 h，或部分緩解后尿蛋白排泄升高≥50%。

5 疾病進展風險因素和腎功能損害進展風險評估［8］

5.1 疾病進展風險因素 持續(xù)性蛋白尿，控制不佳的血壓、血糖，心血管疾病，腎毒性藥物的使用，吸煙，肥胖，睡眠不足和其他相關(guān)疾病。

5.2 腎功能損害進展風險評估

5.2.1 低風險 估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）正常，尿蛋白排泄<3.5 g/24 h和血清白蛋白>30 g/L；或eGFR正常，尿蛋白排泄<3.5 g/24 h或經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物保守治療6個月后尿蛋白下降≥50%。

5.2.2 中風險 eGFR正常，尿蛋白排泄>3.5 g/24 h，經(jīng)ACEI/ARB類藥物保守治療6個月后尿蛋白下降<50%，且沒有合并高風險的標準。

5.2.3 高風險 eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，和/或尿蛋白排泄>8 g/24 h持續(xù)超過6個月；或正常eGFR，尿蛋白排泄>3.5 g/24 h，經(jīng)ACEI/ARB類藥物保守治療6個月后尿蛋白下降<50%，且合并以下1項及以上：血清白蛋白<25 g/L，抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2Rab）>50 RU/ml，尿α1微球蛋白>40 μg/min，尿免疫球蛋白（Ig）G>1 μg/min，尿β2微球蛋白>250 mg/24 h，篩選系數(shù)>0.20（篩選系數(shù)=IgG清除率/白蛋白清除率）。

5.2.4 很高風險 威脅生命的腎病綜合征，或無法用其他原因解釋的腎功能快速惡化。

6 中醫(yī)辨證分型

6.1 虛證

6.1.1 氣陰兩虛證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，面色少華或面色晦暗，倦怠乏力，易感冒，腰酸膝軟，手足心熱，口干咽燥，午后潮熱。舌紅或淡紅，苔薄或少苔，脈細或細數(shù)。

6.1.2 肺脾氣虛證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，神疲懶言，納少、腹脹，易感冒，自汗，大便溏。舌淡紅，舌體胖或舌邊有齒痕，苔薄白，脈細弱。

6.1.3 脾腎陽虛證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿少，尿中泡沫增多，面色白光白，形寒肢冷，腰膝酸軟，甚則出現(xiàn)胸、腹腔積液，神疲乏力，腹脹納差，大便稀溏，夜尿頻多，性功能低下或月經(jīng)失調(diào)。舌淡胖、有齒印，苔白滑，脈沉細或沉遲無力。

6.1.4 肝腎陰虛證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，目睛干澀，眩暈耳鳴，咽干舌燥，腰酸膝軟，潮熱盜汗，失眠多夢，五心煩熱，大便偏干。舌紅，少苔，脈細數(shù)，或弦細數(shù)。

6.2 實證

6.2.1 瘀血內(nèi)阻證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，腰部刺痛，或病情遷延，久治不愈；或見面色晦暗或黧黑，唇色紫暗或有瘀斑，肢體麻木。舌暗，或舌有瘀點、瘀斑，或舌下脈絡(luò)瘀滯，脈細澀或澀。

6.2.2 風濕兼夾（挾）證 出現(xiàn)困乏，尿中泡沫多，周身水腫，眼瞼、顏面浮腫為主，或因外感后出現(xiàn)前述癥狀復發(fā)，或在短期內(nèi)加重，或伴有外感癥狀。舌紅或淡紅，苔薄膩，脈弦或弦細或沉。

6.2.3 水濕內(nèi)停證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，肢體困重，胸悶腹脹，納呆，便溏。舌淡胖，苔白膩，脈濡或緩。

6.2.4 濕熱內(nèi)蘊證 周身水腫，眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多，胸脘煩悶，頭重且沉，口苦口黏，納呆泛惡，渴不欲飲，大便粘滯，小便短赤，灼熱澀痛。舌紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。

7 臨床問題及推薦意見

本指南共包括10個臨床問題，形成10條推薦意見，見表2。

表2 推薦意見匯總表Table 2 Summary of recommendations

7.1 支持治療基礎(chǔ)上中藥聯(lián)合免疫抑制劑或單純中藥治療中高危IMN患者是否能進一步提高療效？

【推薦意見】

對于中高危IMN患者，為進一步提高緩解率、改善腎功能，在常用免疫抑制劑治療方案基礎(chǔ)上，可考慮聯(lián)合中藥或中成藥治療，療程范圍至少為6個月。推薦使用中藥：雷公藤類制劑（1C）、黃葵膠囊（2C）、參芪地黃湯（2C）。參考使用中藥：昆仙膠囊、火把花根片、益腎化濕顆粒（專家共識）。

7.1.1 推薦說明 IMN患者預(yù)后差異較大，2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議對伴有至少1個疾病進展因素的中高危組和很高危組患者啟動免疫抑制治療。常用藥物包括烷化劑（環(huán)磷酰胺）、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶阻滯劑（環(huán)孢素、他克莫司）、利妥昔單抗，可提高完全緩解率和部分緩解率［8］。在中國，中醫(yī)藥在IMN的治療中也發(fā)揮著其價值。除下列證據(jù)支持外，還有1項隨機對照試驗（RCT）結(jié)果顯示中藥復方參芪顆粒治療中高危IMN患者與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案相比總體緩解率相近（73%與78%），且參芪顆粒組未發(fā)生任何嚴重不良事件［9］。因其評價的治療方案為單純中藥對中高危IMN患者的療效，與本臨床問題不完全相符，所以未列入推薦意見。

7.1.2 證據(jù)支持 （1）1項RCT數(shù)據(jù)顯示，雷公藤類制劑聯(lián)合激素和他克莫司治療中高危IMN患者6個月，可進一步提高總體緩解率〔RR=1.33，95%CI（1.04，1.72），n=60〕、升高血清白蛋白〔MD=5.98，95%CI（4.42，7.54），n=60〕和降低血肌酐〔MD=-26.20，95%CI（-36.32，-16.08），n=60〕［10］。

（2）1項RCT數(shù)據(jù)表明，中高危IMN患者服用黃葵膠囊聯(lián)合激素和他克莫司3個月，可進一步升高血清白蛋白〔MD=4.86，95%CI（2.83，6.89），n=86〕［11］。

（3）納入3項RCT的系統(tǒng)評價顯示，參芪地黃湯聯(lián)合激素和環(huán)磷酰胺治療氣虛血瘀證中高危IMN患者3個月，可降低24 h尿蛋白〔MD=-2.39，95%CI（-3.55，-1.24），n=170〕、升高血清白蛋白〔MD=6.19，95%CI（4.47，7.91），n=170〕［12-14］。

上述研究中對隨機方法、盲法、選擇性報告描述不清晰，存在偏倚風險，且研究結(jié)果精確性欠佳，故證據(jù)質(zhì)量均為低質(zhì)量。

7.1.3 用藥說明 （1）雷公藤多苷片：用于風濕熱瘀證的患者，用法：1.0～1.5 mg/kg，均分3次餐后口服。兼有水濕、濕熱、風濕、瘀血等證亦可使用。雷公藤多苷片是《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》《國家基本藥物目錄》中的基本藥物。

（2）黃葵膠囊：用于濕熱證的患者，用法：0.5 g/粒，5粒/次，口服，3次/d。以濕熱內(nèi)蘊證為主，或兼有濕熱內(nèi)蘊證亦可使用。黃葵膠囊是《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中的基本藥物。

（3）參芪地黃湯：用于氣陰兩虛證的患者，主要藥物組成：人參、黃芪、熟地、山藥、茯苓、丹皮、山茱萸（清代沈金鰲《雜病源流犀燭》）。氣虛兼血瘀，或氣陰兩虛兼血瘀證亦可使用。

7.2 支持治療基礎(chǔ)上單純中藥治療低危IMN患者是否有效？

【推薦意見】

對于低危IMN患者，單用中藥3～12個月，可獲得較好的完全緩解率和總體緩解率?？煽紤]使用雷公藤類制劑（1D）、腎炎康復片（2D）、黃葵膠囊（2C）、火把花根片（2C）。

7.2.1 推薦說明 約32%的IMN患者會出現(xiàn)自發(fā)緩解，尿蛋白水平低的患者自發(fā)緩解率相對較高［15］。亦有Meta分析顯示血清PLA2R抗體陰性的IMN患者較PLA2R抗體陽性的患者自發(fā)緩解率高［16］。2021年KDIGO指南建議對低危IMN患者采取優(yōu)化支持治療，包括限制鈉攝入量、調(diào)整生活方式、他汀類藥物降脂、對癥利尿等［8］。研究顯示接受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑治療的MN患者，獲得部分緩解或完全緩解的平均時間為15個月和39個月。接受RAAS阻滯劑治療1年和2年時總體緩解率為22%和33%。

7.2.2 證據(jù)支持 （1）基于3項RCT的系統(tǒng)評價顯示，與RAAS阻滯劑相比，雷公藤類制劑治療低危IMN患者，經(jīng)過6～12個月的治療可獲得更高的完全緩解率〔38.7%與15.1%，RR=3.17，95%CI（1.38，7.24），n=98〕和總體緩解率〔38.7%與12.2%，RR=1.46，95%CI（1.03，2.33），n=189〕，eGFR和血清白蛋白未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義［17-19］。因偏倚風險、不一致性和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

（2）1項RCT研究結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，腎炎康復片治療低危IMN患者，經(jīng)過6個月治療可獲得更高的完全緩解率〔43.3%與6.7%，RR=7.00，95%CI（1.74，28.17），n=60〕［20］。因偏倚風險、不一致性和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

（3）納入3項RCT的系統(tǒng)評價顯示，與RAAS阻滯劑相比，黃葵膠囊治療低危IMN患者，經(jīng)過2～3個月的治療可獲得更高的總體緩解率〔89.7%與67.1%，RR=1.34，95%CI（1.14，1.58），n=173〕，血肌酐水平和完全緩解率未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義［21-23］。因偏倚風險和不一致性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

（4）1項RCT研究結(jié)果顯示，與厄貝沙坦相比，火把花根片治療低危IMN患者，經(jīng)過3個月治療可獲得更高的完全緩解率〔76.6%與16.7%，RR=4.60，95%CI（2.02，10.49），n=60〕和總體緩解率〔93.3%與63.3%，RR=1.47，95%CI（1.10，1.97），n=60〕，并升高血清白蛋白水平〔MD=3.47，95%CI（2.66，4.28），n=60〕［24］。因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

7.2.3 用藥說明 （1）雷公藤多苷片：見7.1.3部分用藥說明（1）。

（2）腎炎康復片：用于氣陰兩虛，脾腎不足，水濕內(nèi)停證患者，用法：0.3 g/片，5片/次，口服，3次/d。是《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》《國家基本藥物目錄》中的基本藥物。

（3）黃葵膠囊：見7.1.3部分用藥說明（2）。

（4）火把花根片：用于風濕熱瘀證患者，用法：0.18 g/片，3～5片/次，口服，3次/d。兼有濕熱、風濕、瘀血等證亦可使用。

7.3 中醫(yī)藥是否能改善IMN患者疲倦癥狀？

【推薦意見】

中藥聯(lián)合ARB治療氣虛濕瘀證的低危IMN患者3個月，可改善疲倦癥狀（1D）。中藥聯(lián)合免疫抑制劑治療氣虛血瘀證和氣陰兩虛血瘀證的中高危IMN患者3～6個月，可改善疲倦癥狀（1D），可考慮使用參芪地黃湯治療氣虛血瘀證IMN患者（1D）。

7.3.1 推薦說明 乏力是IMN患者的常見癥狀［25］，71.0%～86.2%的IMN患者出現(xiàn)疲倦乏力［26］，亦可出現(xiàn)少氣懶言、腰膝酸軟、食少納呆、食欲不振、面色無華等疲倦癥狀，部分患者可歸屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。疲倦、乏力是氣虛濕瘀或氣陰兩虛中醫(yī)證候積分評價的重要組成部分，故以中醫(yī)證候積分作為間接評價指標。

7.3.2 證據(jù)支持 （1）1項RCT結(jié)果顯示，對于氣虛濕瘀證的低?；颊撸啾扔趩渭兪褂秘惸瞧绽?，在使用貝那普利的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用益氣祛濕化瘀中藥（自擬方）3個月，可改善中醫(yī)證候積分（SMD=-5.13，95%CI（-7.00，-3.26），n=60〕［27］。

（2）納入2項RCT的系統(tǒng)評價顯示，相比于使用他克莫司或激素和他克莫司，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合服用參芪地黃湯3～6個月可改善中醫(yī)證候積分〔SMD=-0.66，95%CI（-1.03，-0.29），n=120〕［28-29］。

上述研究因存在高偏倚風險、結(jié)果的不精確和評價結(jié)局的間接性，證據(jù)質(zhì)量均為極低質(zhì)量。

7.4 中醫(yī)藥治療是否能改善IMN患者水腫癥狀？

【推薦意見】

中藥聯(lián)合免疫抑制劑（激素和環(huán)磷酰胺或激素和他克莫司等）治療中高危有水腫癥狀的IMN患者6個月，可改善水腫情況（1C）。

7.4.1 推薦說明 水腫是IMN患者的主要癥狀與體征［25］，約82%的患者伴隨水腫［30］，嚴重者可出現(xiàn)全身水腫、多漿膜腔積液，是促使IMN患者就診的主訴之一。

7.4.2 證據(jù)支持 納入2項RCT的系統(tǒng)評價顯示，中藥（補氣祛風法，補脾益腎清熱活血法）聯(lián)合激素和環(huán)磷酰胺或激素和他克莫司治療中高危有水腫癥狀的IMN患者6個月，中醫(yī)證候積分中水腫癥狀的積分較單純使用免疫抑制劑下降〔SMD=-0.78，95%CI（-1.26，-0.31），n=74〕［31-32］。因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

7.5 中醫(yī)藥治療是否能改善IMN患者的生存質(zhì)量？

【推薦意見】

中藥聯(lián)合ARB治療氣虛濕瘀證的低危IMN患者3個月，可改善患者的生存質(zhì)量（1D）。中藥聯(lián)合免疫抑制劑（激素和環(huán)磷酰胺或激素和他克莫司等）治療氣虛血瘀證和脾腎兩虛證的中高危IMN患者6個月，可改善患者的生存質(zhì)量（1D）。

7.5.1 推薦說明 國外報道約60%的IMN患者起病時表現(xiàn)為腎病綜合征，而疾病進程中這一比例可達75%［3］。我國的數(shù)據(jù)顯示以腎病綜合征為表現(xiàn)的IMN患者比例為57.3%～79.2%［30，33-35］，常伴隨高度水腫、大量蛋白尿等不適，生活質(zhì)量下降。

7.5.2 證據(jù)支持 （1）1項納入60例氣虛濕瘀證低危IMN患者的RCT結(jié)果顯示，中藥自擬方聯(lián)合貝那普利治療3個月，中醫(yī)證候積分較單純使用貝那普利下降〔SMD=-5.13，95%CI（-7.00，-3.26），n=60〕［27］。

（2）納入6項RCT的系統(tǒng)評價顯示，中藥聯(lián)合激素和環(huán)磷酰胺或激素和他克莫司治療氣虛血瘀證和脾腎兩虛證的中高危IMN患者6個月，中醫(yī)證候積分較單純使用免疫抑制劑下降〔SMD=-1.46，95%CI（-2.27，-0.65），n=327〕［28-29，31-32，36-37］。

上述研究因無采用生存質(zhì)量量表評價的直接證據(jù)，采用反映部分生存質(zhì)量的中醫(yī)證候積分評價的間接證據(jù)，以及證據(jù)存在偏倚風險、不精確性和研究間結(jié)果不一致性，證據(jù)質(zhì)量均為極低質(zhì)量。

檢索未獲得中藥以外如針刺、艾灸等療法的臨床研究證據(jù)。

7.6 中醫(yī)藥是否能預(yù)防或減少IMN復發(fā)？

【推薦意見】

中藥聯(lián)合免疫抑制劑（他克莫司或環(huán)磷酰胺）治療中危IMN患者6～12個月，可減少疾病復發(fā)（1C）。單用中藥治療中危IMN患者，與免疫抑制劑（環(huán)孢素或激素和環(huán)磷酰胺等）相比，復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（2C）。

7.6.1 推薦說明 IMN經(jīng)過治療獲得緩解后復發(fā)較為常見［38］，包括經(jīng)環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司、利妥昔單抗治療后停藥的患者。其中，短療程環(huán)孢素和他克莫司治療的IMN患者，停藥后復發(fā)率可高達 50%［39-41］。

7.6.2 證據(jù)支持 （1）納入5項RCT的系統(tǒng)評價顯示，與單純使用免疫抑制劑相比，中藥聯(lián)合免疫抑制劑治療中危IMN患者6～12個月，復發(fā)率可下降17.5%〔12.5%與30.0%，RR=0.42，95%CI（0.27，0.67），n=320〕［42-46］。

（2）納入2項RCT的亞組分析結(jié)果顯示，與單純使用他克莫司相比，中藥聯(lián)合他克莫司治療中危IMN患者12個月，復發(fā)率可下降23.9%〔17.4%與41.3%，RR=0.42，95%CI（0.21，0.86），n=92〕［42-43］。

（3）納入2項RCT的亞組分析結(jié)果顯示，與單純使用環(huán)磷酰胺相比，中藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療中危IMN患者12個月，復發(fā)率可下降21.8%〔1.4%與23.2%，RR=0.09，95%CI（0.02，0.47），n=138〕［44-45］。

（4）納入3項RCT的系統(tǒng)評價顯示，單純使用中藥治療中危IMN患者3～24個月，復發(fā)率較使用環(huán)孢素或激素和環(huán)磷酰胺下降7.5%〔9.3%與16.8%，RR=0.54，95%CI（0.30，1.01），n=304〕，但差異無統(tǒng)計學意義［47-49］。

上述研究因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量均為低質(zhì)量。

7.7 不同中藥方劑、中成藥治療IMN的療效差異？

【推薦意見】

在使用RAAS阻滯劑的基礎(chǔ)上，雷公藤類制劑聯(lián)合補陽還五湯，與單純雷公藤類制劑相比，可進一步減少蛋白尿和升高血清白蛋白水平（2C）。在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上，加味升降散與黃葵膠囊相比，加味升降散在降低尿白蛋白、升高血清白蛋白方面效果更佳（2C）。

7.7.1 推薦說明 中醫(yī)治療IMN常選用中成藥和中藥湯劑，常用的中成藥包括雷公藤類制劑、黃葵膠囊、蟲草制劑等，中藥湯劑常選用經(jīng)方及自擬方劑，不同中藥處方的臨床研究報告的療效有一定差異。

7.7.2 證據(jù)支持 （1）1項RCT研究結(jié)果顯示，對于氣虛血瘀證的中危IMN患者，在使用RAAS阻滯劑的基礎(chǔ)上，服用雷公藤類制劑聯(lián)合補陽還五湯治療3個月，與單純雷公藤類制劑相比，總體緩解率無明顯差異〔83.3%與86.2%，RR=0.97，95%CI（0.78，1.20），n=59〕，血肌酐變化無差異〔MD=-2.52，95%CI（-11.11，6.07），n=59〕，但雷公藤類制劑聯(lián)合補陽還五湯可進一步減少24 h尿蛋白排泄〔MD=-1.03，95%CI（-1.97，-0.09），n=59〕、升高血清白蛋白水平〔MD=4.06，95%CI（1.71，6.41），n=59〕［50］。

（2）1項RCT研究結(jié)果顯示，在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上，服用加味升降散與黃葵膠囊相比，經(jīng)過3個月治療，加味升降散使尿蛋白下降更多〔MD=-0.60，95%CI（-0.91，-0.29），n=111〕，并升高血白蛋白〔MD=4.14，95%CI（2.00，6.28），n=111〕［51］。

上述研究因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量均為低質(zhì)量。

7.7.3 用藥說明 （1）雷公藤多苷片：見7.1.3用藥說明（1）。

（2）黃葵膠囊：見7.1.3用藥說明（2）。

（3）補陽還五湯：用于氣虛血瘀證患者，主要藥物組成：黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁（《醫(yī)林改錯》）。

（4）升降散：升清降濁、散風清熱，主要藥物組成：大黃、僵蠶、姜黃、蟬蛻（《傷寒瘟疫條辨》）。

7.8 具有免疫抑制作用的中藥/中成藥的安全性。

【推薦意見】

雷公藤類制劑建議使用前要告知患者藥物的不良反應(yīng)，包括月經(jīng)紊亂等生殖系統(tǒng)、胃腸道癥狀和肝功能異常等消化系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)等毒性。雷公藤類制劑治療劑量依照藥品說明書使用。雷公藤單獨或聯(lián)合用藥時，需要定期監(jiān)測肝功能、血常規(guī)等指標，病情需要連續(xù)用藥超過6個月者應(yīng)加強監(jiān)測頻率（專家共識）。

7.8.1 推薦說明 在IMN治療領(lǐng)域，具有免疫抑制作用的中藥/中成藥亦是免疫抑制治療的重要補充和替代手段，主要用于低危和中?；颊撸Ｓ盟幬锇ɡ坠偌捌涮崛∥?、火把花根片、昆明山海棠、昆仙膠囊等雷公藤類制劑。

7.8.2 證據(jù)支持 （1）2016年發(fā)表的1篇納入594項臨床研究〔264項RCT、100項非隨機對照試驗（CCT）、156項前瞻性單臂研究和74項病例報告/系列〕的系統(tǒng)評價顯示，在服用雷公藤制劑的23 256例患者中，不良事件發(fā)生總例數(shù)為7 616例，發(fā)生率為26.7%〔 95%CI（24.8%，28.8%）〕，發(fā)生率最高的為胃腸道癥狀13.3%〔95%CI（11.9%，14.9%）〕，其次為生殖系統(tǒng)11.7%〔 95%CI（10.3%，13.3%）〕、肝功能異常8.6%〔95%CI（6.8%，10.7%）〕、皮膚癥狀7.8%〔 95%CI（6.3%，9.5%）〕、血液系統(tǒng)6.5%〔 95%CI（5.7%，7.4%）〕和心血管系統(tǒng)事件4.9%〔 95%CI（1.6%，14.3%）〕；服用雷公藤制劑的女性患者月經(jīng)紊亂發(fā)生率為11.7%，高于對照藥物〔OR=4.65，95%CI（3.08，7.03）〕［52］。

（2）納入56項雷公藤臨床研究的系統(tǒng)評價顯示，生殖毒性總發(fā)生率為17.9%〔 95%CI（14.1%，22.5%）〕，月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和精子活力下降發(fā)生率分別為17.6%、27.7%和20.3%［53］。

（3）納入16項雷公藤治療糖尿病腎病RCT的系統(tǒng)評價顯示，雷公藤類制劑聯(lián)合RAAS阻滯劑的不良事件發(fā)生率高于單純使用RAAS阻滯劑〔10.4%與2.9%，RR=0.07，95%CI（0.03，0.11）〕，不良事件中50%為肝功能損傷，停藥或保肝治療后，肝功能恢復正常［54］。

（4）納入79項（包括RCT、CCT、病例系列等）雷公藤治療類風濕關(guān)節(jié)炎研究的系統(tǒng)評價顯示，使用雷公藤類制劑的總不良事件發(fā)生率為23%〔95%CI（22%，24%）〕，發(fā)生率從高到低依次為生殖系統(tǒng)、胃腸道、皮膚及其附件、血液、肝膽系統(tǒng)損傷［55］。

（5）雷公藤治療類風濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價，14項病例報告和病例系列報告結(jié)果顯示，4例日用劑量超出說明書，并發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，其中2例死亡；其余發(fā)生不良反應(yīng)的患者，均停藥和對癥處理，癥狀緩解或恢復正常［55］。

（6）2016年發(fā)表的1篇納入594項研究的系統(tǒng)評價顯示，雷公藤類制劑服用時間越長，不良事件發(fā)生率越高；服用3個月以下、3～6個月、6～12個月和12個月以上其不良事件的發(fā)生率分別為23.4%、26.3%、31.0% 和 31.2%［52］。

（7）納入56項雷公藤研究的系統(tǒng)評價顯示，雷公藤類制劑用藥12個月及以上不良事件發(fā)生率明顯高于6個月以下〔33.9%與9.4%；≥12個月：RR=35.7，95%CI（22.4，51.6）；<6 個月：RR=10.8，95%CI（5.9，18.9）〕［53］。

（8）2018年發(fā)表的納入36項含有雷公藤成分的中成藥安全性的循證評價研究（包括RCT 16項，CCT 1項，病例系列研究6項，病例報告13項）顯示，雷公藤類制劑腎毒性發(fā)生率為5.81%〔 95%CI（4.43%，7.57%）〕（n=1 999）［56］。

因上述雷公藤類制劑的安全性研究并非在IMN患者中進行，但研究結(jié)果對臨床用藥有借鑒作用，故本條形成專家共識推薦。

7.9 中醫(yī)藥是否能預(yù)防IMN患者繼發(fā)感染？

【推薦意見】

中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)方案治療IMN，未發(fā)現(xiàn)肺部感染事件發(fā)生率明顯減少（2D）。

7.9.1 推薦說明 感染是MN患者全因死亡率的主要原因，且增加住院率。一項來自日本的隊列研究發(fā)現(xiàn)，MN患者的全因死亡率為21/1 000人年，其中死于感染的占41.7%，因感染而導致的住院率為16.2/1 000人年［57］。防治MN患者繼發(fā)感染在疾病治療過程中尤為重要。

7.9.2 證據(jù)支持 1項RCT研究結(jié)果顯示，在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃蛭益腎膠囊，相比于單純西藥治療，肺部感染率差異未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義〔3.13%與12.5%，RR=0.25，95%CI（0.03，2.12），n=64〕［58］。因偏倚評估、不精確性和間接性，證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

7.10 中醫(yī)藥能否預(yù)防IMN患者血栓形成或栓塞發(fā)生？

【推薦意見】

中藥聯(lián)合免疫抑制劑治療IMN患者2～6個月，未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓發(fā)生明顯減少（2C），但可改善提示血液呈高凝狀態(tài)的凝血指標如D-二聚體（2D）、凝血酶原時間（2C）、纖維蛋白原（2D）和提示血栓風險的血栓彈力圖參數(shù)指標（2D）等。使用中藥方劑包括：腎復康膠囊、補陽還五湯、真武湯合當歸芍藥散、雷公藤類制劑、脈血康膠囊等。

7.10.1 推薦說明 IMN患者常存在高凝狀態(tài)，瘀血內(nèi)阻的病機貫穿疾病全程。約7%的IMN患者至少發(fā)生1次靜脈血栓事件，血清白蛋白<2.8 g/dl是靜脈血栓風險的獨立預(yù)測因子［59］。預(yù)防性抗凝治療可有效防止靜脈血栓事件發(fā)生［60］。然而抗凝藥物的應(yīng)用是一把雙刃劍，亦可導致出血風險增加?；钛鲱愔兴幙山档虳-二聚體和纖維蛋白原水平，延長縮短的凝血時間及凝血酶原時間，改善凝血功能。

7.10.2 證據(jù)支持 （1）1項RCT結(jié)果顯示，對于新發(fā)IMN表現(xiàn)為腎病綜合征的中高危患者，在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃蛭益腎膠囊治療6個月，其深靜脈血栓發(fā)生率與西醫(yī)方案相比無統(tǒng)計學意義〔6.25%與9.38%，RR=0.67，95%CI（0.12，3.73），n=64〕［58］。因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

（2）納入5項RCT的系統(tǒng)評價顯示，在使用免疫抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)合服用補氣活血中藥，可降低D-二聚體水平〔MD=-0.18，95%CI（-0.30，-0.07），n=390〕［29，61-64］。因偏倚風險、不精確性和不一致性，證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

（3）納入6項RCT的系統(tǒng)評價顯示，活血類中藥聯(lián)合西醫(yī)治療2～3個月，可延長原本縮短的凝血酶原時間〔MD=0.93，95%CI（0.08，1.78），n=452〕［61-62，65-68］。因偏倚風險和不一致性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

（4）納入11項RCT的系統(tǒng)評價顯示，活血類中藥聯(lián)合西醫(yī)治療2～6個月，可降低血漿纖維蛋白原水平〔MD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），n=856〕［36，61-62，64，66-72］。因偏倚風險、不一致性和發(fā)表偏倚，證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量。

（5）1項RCT結(jié)果顯示，脈血康膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療4周，可升高血栓彈力圖的R值〔MD=0.69，95%CI（0.34，1.04），n=73〕和K值〔MD=0.36，95%CI（0.16，0.56），n=73〕，降低α角〔MD=-5.11，95%CI（-7.48，-2.74），n=73〕和CI值〔MD=-0.38，95%CI（-0.73，-0.03），n=73〕［73］。因偏倚風險和不精確性，證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量。

8 指南的制訂過程與方法

8.1 指南制訂方法學 本指南按照國際指南制訂方法與步驟實施，并參考GB/T1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

本指南的證據(jù)質(zhì)量及推薦意見強度使用GRADE方法。證據(jù)質(zhì)量是對合并效應(yīng)量預(yù)測值的真實性的把握程度，GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）4級。

推薦強度反映了指南對一項干預(yù)措施是否利大于弊的確定程度。本指南推薦意見的推薦強度考慮了干預(yù)措施的利弊權(quán)衡、需要的臨床條件與實踐中的差距、地域符合情況等因素，由共識會議專家綜合權(quán)衡后得出。

8.2 指南注冊 本指南已在國際實踐指南注冊平臺注冊（注冊號：IPGRP-2017CN016）。

8.3 臨床問題的遴選和確定 本指南通過訪談國醫(yī)大師以及廣東省名中醫(yī)，確定指南范圍、形成臨床問題提綱。基于訪談結(jié)果和現(xiàn)有中西醫(yī)腎病指南、權(quán)威教材以及臨床研究文獻的系統(tǒng)梳理和回顧的結(jié)果擬定臨床問題、MN臨床療效評價指標以及中醫(yī)證型的調(diào)查清單。在全國范圍內(nèi)進行專家調(diào)查，調(diào)研對象涉及廣東、海南、廣西、黑龍江、湖北、浙江、陜西、上海、北京等24家二級和三級中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合綜合醫(yī)院的醫(yī)護人員。通過發(fā)放電子問卷形式收集。按重要程度1～5分（分數(shù)越高越重要）對臨床問題進行評分，排序前10的臨床問題確定為納入指南的臨床問題。

8.4 證據(jù)的檢索、提取和綜合 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、PubMed，檢索時間為建庫至2020年5月，納入中文和英文發(fā)表的文獻，發(fā)表類型不做限定。檢索共獲得文獻4 356篇，其中CNKI 971篇、CBM 700篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺2 378篇、維普網(wǎng)256篇和PubMed 51篇，去重后余2 644篇。

根據(jù)確定的臨床問題納入相應(yīng)的文獻。排除以下研究：對象為兒童的研究；西醫(yī)干預(yù)措施與現(xiàn)行臨床實踐指南的推薦意見不相符的研究，如單純使用激素治療；無法獲取結(jié)局數(shù)據(jù)的研究。

同一臨床問題有多個原始研究的情況下，采用Meta分析選擇隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，統(tǒng)計軟件采用RevMan 5.3。

8.5 推薦意見的形成 2020-12-12在廣州舉行了《特發(fā)性膜性腎病中醫(yī)臨床實踐指南》證據(jù)推薦意見專家共識會議。采用GRADE網(wǎng)格法對推薦條目進行計票，參與投票專家共28人。初步形成推薦意見條目共22條，經(jīng)過3輪討論及評分，達成共識的推薦條目共21條，最后形成10條推薦意見。

8.6 指南工作組 指南起草組由指南負責人組織腎病和方法學領(lǐng)域?qū)＜医M成。起草組包括18家三級甲等醫(yī)療機構(gòu)，包含中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合腎病領(lǐng)域和方法學領(lǐng)域?qū)＜?。起草組成員及分工如下：

指南指導委員會專家：張大寧（天津市中醫(yī)藥研究院）、黃春林（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）、楊霓芝（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）、張佩青（黑龍江省中醫(yī)藥科學院）

指南主要起草人：包崑（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、郭新峰（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)循證醫(yī)學與臨床研究服務(wù)團隊）、毛煒（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、楊麗虹（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)循證醫(yī)學與臨床研究服務(wù)團隊）

指南專家組成員（按姓氏筆畫排序）：于思明（黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腎病科）、王小琴（湖北省中醫(yī)院腎病科）、王榮榮（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、毛煒（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、鄧躍毅（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科）、左琪（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、田耘（陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科）、史偉（廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、包崑（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、劉玉寧（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腎內(nèi)科）、湯水福（廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、蘇佩玲（柳州市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科）、李蓮花（黑龍江省中醫(yī)藥科學院腎內(nèi)科）、楊麗虹（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)循證醫(yī)學與臨床研究服務(wù)團隊）、楊洪濤（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、何偉明（江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科）、宋立群（黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科）、張昱（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科）、張守琳（長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腎病科）、趙文景（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院）、鐘逸斐（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科）、饒向榮（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腎病科）、徐鵬（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)藥防治慢性腎臟病研究團隊）、郭新峰（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)循證醫(yī)學與臨床研究服務(wù)團隊）、程小紅（陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科）、魯盈（浙江省立同德醫(yī)院腎內(nèi)科）、簡桂花（上海市第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科）、詹繼紅（貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、黎創(chuàng)（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)藥防治慢性腎臟病研究團隊）

指南證據(jù)評價組成員：楊麗虹（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)循證醫(yī)學與臨床研究服務(wù)團隊）、蘇佩玲（柳州市中醫(yī)醫(yī)院）、梁星（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、張臘（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、王麗娟（廣州中醫(yī)藥大學博士研究生）、顧皓雯（廣州中醫(yī)藥大學博士研究生）、劉娟（浙江省杭州市臨平區(qū)中醫(yī)院腎內(nèi)科）、蔡鳳丹（深圳市寶安中醫(yī)院勤誠達社康）、洪曉帆（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、鄭佳旋（廣州中醫(yī)藥大學碩士研究生）、袁怡（重慶市中醫(yī)院腎內(nèi)科）、屈展航（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）、王志偉（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科）、劉伙亮（廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科）、黃金（廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院腎內(nèi)科）、劉金矗（湖北省中醫(yī)院醫(yī)保辦公室）、王曉婉（廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）

本文利益沖突聲明：指南起草組成員均未報告存在利益沖突。