頭孢哌酮/舒巴坦鈉致嚴(yán)重球結(jié)膜水腫1例

紀(jì)洪艷,王國(guó)平,楊雪,曲海軍,梁瑜,王龍?jiān)?/p>

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科,青島 266000)

1 病例介紹

患者,男,74歲,身高170 cm,體質(zhì)量81 kg。因胸悶、憋氣5年余,加重3 d,于2021年9月1日入院。既往病史:肥厚性心肌病、心房顫動(dòng)5年,2020年11月發(fā)現(xiàn)肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移,2個(gè)月前完成肺部放療18次,腦部放療13次。既往用藥史:酒石酸美托洛爾片12.5 mg,bid,沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片25 mg,bid,達(dá)比加群酯膠囊110 mg,bid,螺內(nèi)酯片20 mg,qd,托拉塞米膠囊10 mg,qd,地高辛0.125 mg,qd。體檢:體溫37.4 ℃,脈搏94次·min-1,呼吸率20次·min-1,血壓103/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右肺可聞及濕啰音,心率94次·min-1,律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音,雙下肢輕度水腫。輔助檢查:顱腦MR增強(qiáng)掃描見(jiàn)右側(cè)半卵圓中心見(jiàn)一類(lèi)圓形低信號(hào)影,與2021年7月7日大小相仿。左側(cè)小半腦球見(jiàn)結(jié)節(jié)狀短T1信號(hào)影,范圍較前縮小,腦室系統(tǒng)輕度擴(kuò)張,腦溝裂未見(jiàn)明顯增寬或加深,中線結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯移位。肺CT顯示:右肺門(mén)腫塊伴阻塞性改變,較前略進(jìn)展,雙肺門(mén)、縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié),較前略減小。右肺多發(fā)條片影,放射性炎癥可能性大。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.82×109·L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.23×109·L-1,N端前腦鈉肽(NT-Pro-BNP):5315 pg·mL-1,血肌酐:100 μmol·L-1,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)22 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)19 U·L-1,白蛋白33 g·L-1。入院診斷:急性心力衰竭、肥厚性心肌病、肺部感染、放射性肺炎。

2021年9月1日入院后青霉素皮試陽(yáng)性,給予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g,qd,靜脈滴注;吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL,bid,霧化吸入;酒石酸美托洛爾片12.5 mg,bid,po;沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片50 mg,bid,po;達(dá)比加群酯膠囊110 mg,bid,po;氯化鉀緩釋片0.5 g,tid,po;螺內(nèi)酯片20 mg,qd,po;托拉塞米注射液10 mg,靜脈推注;達(dá)格列凈片10 mg,qd,po;地高辛0.125 mg,qd,po。2021年9月3日患者體溫37.9 ℃,血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù):17.96×109·L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15.13×109·L-1,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.03×109·L-1,C反應(yīng)蛋白(C reaction protein,CRP)181 mg·L-1,降鈣素原(procalcitonin,PCT):0.509 ng·mL-1,NT-Pro-BNP:4618 pg·mL-1?？紤]莫西沙星抗感染治療效果不佳,2021年9月4日與家屬溝通更換抗菌藥物。因患者青霉素皮試陽(yáng)性,使用頭孢菌素可能與青霉素存在交叉過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn),與家屬交流后同意使用頭孢菌素類(lèi)藥物,將抗感染治療方案更換為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,批號(hào):FM3882,頭孢哌酮：舒巴坦=2：1)3.0 g,q8h,靜脈滴注。2021年9月7日痰培養(yǎng)結(jié)果:鮑氏不動(dòng)桿菌(藥敏均敏感),體溫:37.7 ℃,患者自述咽部、外耳道疼痛,左眼部異物感伴有瘙癢。眼科檢查見(jiàn):左上眼瞼輕度下垂,左眼球結(jié)膜輕度充血伴球結(jié)膜水泡狀隆起,右眼視力0.5、左眼視力0.25,右眼眼壓11 mmHg,左眼壓力 15 mmHg,眼科會(huì)診意見(jiàn):球結(jié)膜水腫、過(guò)敏性結(jié)膜炎,建議完善眼眶CT,給予妥布霉素地塞米松滴眼液1滴,tid。耳鼻喉科會(huì)診:雙耳道見(jiàn)少許耵聹,外耳道無(wú)明顯腫脹,鼓膜標(biāo)志可見(jiàn),未見(jiàn)腫物及膿性分泌物,咽部未見(jiàn)明顯紅腫,無(wú)潰瘍。2021年9月8日,眼眶CT平掃:左側(cè)眼瞼軟組織略腫脹,雙側(cè)眼眶骨質(zhì)完整連續(xù),未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞或中斷,雙側(cè)眼環(huán)完整,晶狀體在位,雙側(cè)眼球、雙側(cè)淚腺及眶脂體內(nèi)未見(jiàn)明顯異常密度,雙側(cè)眼外肌、視神經(jīng)走形自然。垂體MR平掃:未見(jiàn)異常。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.69×109·L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.68×109·L-1,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0(未檢出),CRP 58 mg·L-1,PCT 0.096 ng·mL-1,白蛋白26.5 g·L-1,肌酐82 μmol·L-1,給予白蛋白20 g,qd,靜脈滴注,補(bǔ)充白蛋白。2021年9月11日最高體溫37.2 ℃,白蛋白30.5 g·L-1。左眼:上眼瞼下垂加重、雙眼結(jié)膜充血、左球結(jié)膜水泡狀隆起,眼瞼閉合不全,右眼也開(kāi)始出現(xiàn)球結(jié)膜水腫,再次請(qǐng)眼科會(huì)診,給予雙眼紅霉素?zé)o菌油紗加壓包扎。梳理患者病情變化過(guò)程,排除肺與腦腫瘤進(jìn)展,可能與患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉有關(guān),2021年9月12日停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉,改為美羅培南0.5 g,q8h,靜脈滴注,抗感染治療,同時(shí)考慮患者放射性肺炎可能,給予甲強(qiáng)龍40 mg,tid,靜脈滴注。2021年9月15日患者無(wú)發(fā)熱,雙眼球結(jié)膜水腫減輕,白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.80×109·L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.67×109·L-1,CRP 26.68 mg·L-1,白蛋白26.3 g·L-1。9月18日患者右眼球結(jié)膜水腫消退,左眼明顯好轉(zhuǎn),白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.70×109·L-1,CRP17.9 mg·L-1,停用美羅培南,準(zhǔn)予出院。出院后1周隨訪,患者無(wú)發(fā)熱,眼部癥狀完全消失,視力恢復(fù)正常。

2 討論

患者因青霉素皮試陽(yáng)性,給予莫西沙星靜脈滴注,治療效果不佳后將抗菌藥物更換為頭孢哌酮/舒巴坦鈉,更換藥物3 d后感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),但出現(xiàn)咽、外耳道疼痛,球結(jié)膜水腫。從疾病進(jìn)展分析,患者入院后CT檢查顯示肺部腫瘤與前變化不大,腦部略有縮小,眼部、垂體等未見(jiàn)異常,可排除腫瘤相關(guān)疾病。使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉后患者肺部感染好轉(zhuǎn),雙眼未見(jiàn)分泌物,可排除眼部感染?；颊呷朐呵伴L(zhǎng)期服用酒石酸美托洛爾片、沙庫(kù)巴曲纈沙坦片、達(dá)比加群酯膠囊、螺內(nèi)酯片、托拉塞米膠囊、地高辛片,而吸入用乙酰半胱氨酸、氯化鉀緩釋片、達(dá)格列凈為從入院到出院一直服用藥物,所以從用藥時(shí)間相關(guān)性分析可排除以上藥物。綜上,從時(shí)間關(guān)聯(lián)及疾病進(jìn)展方面分析頭孢哌酮/舒巴坦鈉致球結(jié)膜嚴(yán)重水腫可能性最大。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中提示有發(fā)生黏膜-皮膚-眼部綜合征(Stevens Johnson Syndrome,SJS)的風(fēng)險(xiǎn),其癥狀可累及口腔、眼結(jié)膜等部位,發(fā)生機(jī)制多數(shù)情況是由藥物誘導(dǎo)的Ⅳ類(lèi)延遲型超敏反應(yīng)[1]。2016年英國(guó)Stevens Johnson綜合征指南[2]對(duì)眼部受累情況進(jìn)行描述,輕度表現(xiàn)為眼瞼水腫伴或不伴輕度的結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫,中度或重度表現(xiàn)為結(jié)膜炎伴或不伴角膜上皮細(xì)胞缺損、角膜潰瘍、角膜浸潤(rùn)、視力喪失。曾文明等[3]報(bào)道1例12歲男童既往阿莫西林頭孢過(guò)敏史注射青霉素過(guò)程中出現(xiàn)球結(jié)膜水腫明顯,停用青霉素給予色甘酸滴眼液15 min后癥狀好轉(zhuǎn)。黃艷密[4]報(bào)道1例51歲男性患者,輸注哌拉西林注射液后出現(xiàn)眼瞼和球結(jié)膜明顯水腫,給予地塞米松和葡萄糖酸鈣注射液2 h后癥狀明顯緩解。張?jiān)聭?zhàn)[5]報(bào)道1例25歲女性,既往青霉素過(guò)敏史,使用頭孢他啶20 min后出現(xiàn)眼睛干澀、瘙癢并伴有球結(jié)膜水腫,給予停藥和抗過(guò)敏治療1 h后癥狀好轉(zhuǎn)。藥物變態(tài)反應(yīng)根據(jù)免疫機(jī)制不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類(lèi)型,Ⅰ型又稱(chēng)為速發(fā)型,通常發(fā)生于用藥的1 h內(nèi)。Ⅱ型屬于遲發(fā)型,主要由抗體介導(dǎo)致血液細(xì)胞破壞。Ⅲ型屬于遲發(fā)型,主要有免疫復(fù)合物介導(dǎo),通常發(fā)生于用藥后的1周出現(xiàn),臨床表現(xiàn)為血清型病。Ⅳ型屬于遲發(fā)型,由T細(xì)胞介導(dǎo),其發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間與T細(xì)胞被激活的數(shù)量有關(guān),臨床反應(yīng)可出現(xiàn)多種形式,如皮疹、發(fā)熱、肝腎功能受損、SJS等。本例因不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間為用藥后48 h,雖皮膚黏膜沒(méi)有明顯破損,所以不能診斷為SJS,但其眼部球結(jié)膜水腫癥狀和發(fā)生時(shí)間與SJS極為相似,可能與頭孢哌酮/舒巴坦鈉介導(dǎo)的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述,根據(jù)NARANJO等[6]不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)估量表,本案例頭孢哌酮舒巴坦鈉致球結(jié)膜水腫評(píng)分為 7 分(很可能有關(guān))。青霉素與第3或第4代頭孢菌素發(fā)生交叉過(guò)敏的概率為0.17%～0.75%,但需注意的是,頭孢哌酮/舒巴坦鈉中頭孢哌酮雖然是第3代頭孢菌素,但不同于其他第3代頭孢菌素,其C7位側(cè)鏈與哌拉西林的C6位相似[7]。ROMANO等[8]研究表明,在青霉素過(guò)敏的受試者接受與青霉素相同側(cè)鏈的頭孢菌素時(shí),青霉素與頭孢菌素發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)的概率可高達(dá)30%。