PSE發(fā)病機(jī)制及基于神經(jīng)遞質(zhì)治療的研究進(jìn)展*

周良琦 陳勇軍

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南省衡陽市 421001

腦卒中(Stroke)是成人癲癇的一個重要病因,尤其是對于老年人來說,占老年人新發(fā)癲癇病例的30%～65%[1]。腦卒中后癲癇發(fā)作(Post-stroke seizures,PSS)是指原先沒有癲癇病史,而在卒中后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作,是由腦卒中引起的可逆性或不可逆性腦損害,而排除其他原因引起的腦結(jié)構(gòu)異?；虼x紊亂。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將卒中后1周以內(nèi)的癲癇發(fā)作稱為急性癥狀性癲癇,而1周以后的癲癇發(fā)作稱為無緣故的癲癇發(fā)作,以前也稱它們?yōu)樵绨l(fā)性和遲發(fā)性癲癇發(fā)作。急性腦卒中后有2次或2次以上的遲發(fā)性癲癇發(fā)作,且沒有其他明顯原因或卒中前癲癇病史定義為腦卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy,PSE)[2]。腦卒中后癲癇的發(fā)病率研究報告差異很大,2%～20%不等,其中年輕卒中患者和卒中嚴(yán)重程度高的患者發(fā)病率較高,超過15%,且卒中后1年內(nèi)發(fā)生癲癇的風(fēng)險相對以后更高[3]。隨著對PSE的進(jìn)一步研究,為治療PSE提供了許多新靶點,包括離子通道阻斷劑、肝酶誘導(dǎo)劑以及以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物等,不過,對PSE的病理生理機(jī)制和發(fā)病機(jī)理仍需進(jìn)一步研究,也需進(jìn)一步的試驗來探討更有效的治療方案?，F(xiàn)就有關(guān)PSE的危險因素、發(fā)病機(jī)理以及基于神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)通路的治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 危險因素

PSE與年齡及卒中類型有關(guān)。研究表明,腦卒中是65歲以上患者急性癥狀性癲癇發(fā)作和新發(fā)癲癇的最強(qiáng)獨立預(yù)測因子,35歲以后,急性癥狀性癲癇的發(fā)病率隨年齡線性增加,在75歲及以上的人群中,發(fā)病率達(dá)到1.23/1 000人每年[1]。經(jīng)過一系列系統(tǒng)回歸和meta分析發(fā)現(xiàn),與缺血性卒中相比,出血性卒中繼發(fā)癲癇的患病率更高。Krakow 等[4]對確診為短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中以及出血性卒中的58 874例患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)短暫性腦缺血PSS發(fā)生率為0.7%,缺血性卒中患者PSS發(fā)生率為2.2%,而出血性腦卒中患者的PSS發(fā)生率為5.1%。

卒中后癲癇還與皮質(zhì)損害的嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究表明,引起了構(gòu)音障礙、視覺忽視、視野缺損的皮質(zhì)損害以及嚴(yán)重的卒中程度(如低格拉斯哥昏迷評分、大小便失禁或Barthel指數(shù)功能不良)均更易導(dǎo)致癲癇的發(fā)生[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)出血性卒中和皮質(zhì)損害是急性癥狀性癲癇發(fā)作的獨立預(yù)測因素,腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化比腦梗死具有更高的PSE發(fā)作風(fēng)險,且與單葉受累的患者相比,累及了多個腦葉的患者PSE發(fā)作風(fēng)險更高[6]。

遺傳因素是PSE的另一個危險因素。在人類和小鼠中,大約30%的癲癇綜合征被認(rèn)為是遺傳起源的,有500多個基因位點與癲癇有關(guān)[7]。PSE還與患者血管相關(guān)危險因素有關(guān)。英國的一項大型研究表明,有心肌梗死、外周血管疾病、高血壓、高膽固醇血癥和左心室肥厚等一些血管相關(guān)危險因素病史患者,發(fā)生晚期癲癇風(fēng)險更大[8]。為了探索越來越多對防治PSE可能有效的危險因素,還需要對卒中后癲癇進(jìn)一步深入的研究。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 電生理穩(wěn)定性破壞 腦卒中引起腦細(xì)胞缺血缺氧導(dǎo)致急性腦損傷,從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性被破壞,局部神經(jīng)元電解質(zhì)紊亂,鈉泵衰竭使鈉離子內(nèi)流增多致細(xì)胞去極化,當(dāng)鈉離子去極化達(dá)到一定閾值激活了鈣離子通道,鈣離子的快速內(nèi)流可能導(dǎo)致神經(jīng)元的異常放電,從而引起癲癇的發(fā)作[9]。此外,病灶周圍缺血半暗帶的血液供應(yīng)減少、卒中后的再灌注損傷、腦出血后腦血管痙攣等均可引起神經(jīng)元的電解質(zhì)紊亂,增加了細(xì)胞的興奮性,從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作[10]。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)的失衡 谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì),其中谷氨酸為興奮性遞質(zhì),GABA為抑制性遞質(zhì)。谷氨酸脫羧酶可將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA,GABA轉(zhuǎn)氨酶可將GABA轉(zhuǎn)化為α酮琥珀酸。這兩個過程構(gòu)成了谷氨酸和GABA在大腦中的循環(huán)代謝途徑,當(dāng)這兩種神經(jīng)遞質(zhì)失衡時可以誘發(fā)癲癇發(fā)作。在神經(jīng)細(xì)胞缺血和缺氧后,因興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加,導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂增加了膜的興奮性,同時抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的減少使得癲癇閾值降低,從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。此外,多巴胺轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素的速度因腦卒中后的應(yīng)激反應(yīng)變得更快,腎上腺素的增多和多巴胺的減少會對鈣調(diào)蛋白產(chǎn)生影響,改變鈣離子的含量,從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)作[11]。

2.3 炎癥 越來越多的研究結(jié)果證明,腦組織的炎癥反應(yīng)與血腦屏障破壞與癲癇密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)在PSE中并不是孤立發(fā)生的,而是同時伴有腦組織內(nèi)微環(huán)境的變化,如白細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的生理性改變或血流動力學(xué)的異常改變。有學(xué)者報道,一種針對血腦屏障的抗炎藥物具有抗癲癇作用,在嚙齒動物模型中,阻斷血腦屏障黏附分子或使用全身糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥,從而降低了癲癇發(fā)作率和嚴(yán)重程度[12]。目前的研究對腦部炎癥和卒中后癲癇的認(rèn)識還很十分有限,今后還需要更多的研究來豐富我們的認(rèn)識,我們也可以嘗試通過控制腦部炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血腦屏障修復(fù)方向探索新的治療手段。

2.4 膠質(zhì)細(xì)胞的增殖 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖可能導(dǎo)致腦卒中后晚發(fā)性癲癇的發(fā)作。正常水平的星形膠質(zhì)細(xì)胞能主動攝取鉀離子并合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA),從而有助于穩(wěn)定神經(jīng)元的興奮性,而異常增殖的星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取鉀離子的能力下降,使得神經(jīng)元易發(fā)生去極化和過度放電[13]。除了星形膠質(zhì)細(xì)胞以外,癲癇患者腦組織中的少突膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞均可能通過炎癥途徑參與了癲癇的發(fā)作,然而,關(guān)于它們在PSE中的具體機(jī)制報道尚且較少,還需進(jìn)一步的研究來證實。

2.5 血腦屏障完整性的破壞 腦卒中常導(dǎo)致血管神經(jīng)損傷和血腦屏障的破壞,而血腦屏障的破壞常與癲癇的發(fā)生有關(guān)。Seiffert等[14]對血腦屏障破壞的大鼠模型進(jìn)行研究,與對照組相比,77%的病例組大鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的興奮性,由于誘導(dǎo)率僅在治療后4d出現(xiàn)明顯變化,推測血腦屏障破壞導(dǎo)致癲癇發(fā)作的原因可能與細(xì)胞外白蛋白的積聚有關(guān)。

2.6 遺傳 在人類和小鼠中,大約30%的癲癇綜合征被認(rèn)為是遺傳起源的。有研究表明,一些轉(zhuǎn)錄因子,如miRNAs、mSin3a、CoRESTG9a和MeCP2在神經(jīng)元保護(hù)、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性、抑制膠質(zhì)瘢痕的形成中發(fā)揮了重要作用[15]。然而,目前為止還沒有明確的證實證明PSE與遺傳之間的聯(lián)系,仍需要進(jìn)一步的研究,不過可為PSE的防治提供了新的思路。

3 基于神經(jīng)遞質(zhì)的治療

對于卒中后癲癇的治療,目前國內(nèi)外臨床診療指南均不推薦對未發(fā)生過PSS的患者預(yù)防性使用抗癲癇藥物,其并不能降低PSE發(fā)生風(fēng)險[16]。PSE的本質(zhì)為局灶起源的癥狀性癲癇,選藥的原則應(yīng)依據(jù)癲癇發(fā)作類型作為主要依據(jù)。PSE患者絕大部分為老年性癲癇患者,由于老年人代謝率降低,藥物從體內(nèi)排出時間延長,生物利用度、血漿蛋白結(jié)合率等藥動學(xué)較青壯年有所不同,在使用肝酶誘導(dǎo)劑等抗癲癇藥物易使藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率增加2～3倍。一些基于神經(jīng)遞質(zhì)的新型抗癲癇藥物如拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺等有更合理的藥動學(xué)特性和較少的藥物相互作用,在老年人癲癇患者中可能耐受性更好,更適合于PSE患者?，F(xiàn)對基于神經(jīng)遞質(zhì)的抗癲癇藥物治療PSE做一概述。

3.1 神經(jīng)遞質(zhì)參與癲癇可能的神經(jīng)通路 神經(jīng)遞質(zhì)參與的神經(jīng)元通路可能參與了癲癇的發(fā)生,因此研究這些神經(jīng)元通路對癲癇的治療是有潛在意義的。在癲癇患者中,GABA能和谷氨酸能系統(tǒng)之間的神經(jīng)遞質(zhì)失衡主要出現(xiàn)在海馬中,為通過GABAA受體發(fā)揮作用的GABA活性降低,而通過離子型谷氨酸受體[N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR)、海人藻酸(KA)或α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPAR)]發(fā)揮作用的谷氨酸活性升高。此外,還有通過D2受體發(fā)揮作用的多巴胺活性增高,以及通過5-HT2C受體發(fā)揮作用的5-羥色胺活性降低[17]。根據(jù)目前已有的研究,神經(jīng)遞質(zhì)參與癲癇的可能通路有：多巴胺能神經(jīng)元通過D2受體向谷氨酸能神經(jīng)元傳遞強(qiáng)烈的興奮性突觸后沖動,而谷氨酸能神經(jīng)元通過NMDAR在突觸前對5-羥色胺能神經(jīng)元產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用。5-羥色胺能神經(jīng)元也通過5-HT2C受體向GABA能神經(jīng)元傳遞微弱的激活沖動,GABA能神經(jīng)元通過GABA受體對腺苷神經(jīng)元產(chǎn)生微弱的抑制作用,腺苷神經(jīng)元具有高活性,通過A2A受體向谷氨酸能神經(jīng)元傳遞強(qiáng)烈的激活沖動,而谷氨酸能神經(jīng)元通過代謝型谷氨酸能受體亞型(M5GluR)對5-羥色胺能神經(jīng)元產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制作用。谷氨酰胺能神經(jīng)元還通過NMDAR和其他離子型谷氨酸受體(AMPAR和KAR)向多巴胺能神經(jīng)元傳遞興奮毒性脈沖,并可觸發(fā)或增強(qiáng)癲癇的發(fā)作。海馬中的GABA能神經(jīng)元通過GAAA受體對丘腦中的谷氨酸能神經(jīng)元有微弱的抑制作用[18-20]。

另外,其他相關(guān)的神經(jīng)通路有,丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元通過NMDAR、KAR和AMPAR向位于大腦皮層的多巴胺能神經(jīng)元傳遞興奮性沖動,而皮層中的多巴胺能神經(jīng)元又通過D2受體向海馬區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元傳遞強(qiáng)烈的激活沖動,從而誘發(fā)和增強(qiáng)癲癇發(fā)作。齒狀回中含有NPY的神經(jīng)元通過NPY2受體對谷氨酸能神經(jīng)元產(chǎn)生微弱的抑制作用,并通過NPY1受體向GABA能神經(jīng)元傳遞微弱的激活沖動[21]。根據(jù)這些神經(jīng)元通路可見,GABAA激動劑、NMDA拮抗劑、5-HT2C激動劑均具有抗癲癇的作用。

3.2 基于神經(jīng)元通路對PSE可能的治療方案 根據(jù)腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)參與的神經(jīng)通路,在致癇灶中,神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變主要有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的活性降低以及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性的升高,此外,還存在多巴胺和去甲腎上腺素的活性增高以及5-羥色胺活性的降低?？拱d癇藥物可通過GABAA受體發(fā)揮GABA激動作用,增強(qiáng)GABA能突觸前抑制,以及通過NMDAR發(fā)揮谷氨酸拮抗作用來控制癲癇發(fā)作。此外,KA或AMPA受體拮抗劑、NPY2受體激動劑,可抑制谷氨酸釋放。5-HT2C受體激動劑,可增強(qiáng)GABA能突觸前抑制多巴胺能神經(jīng)元。A2A受體拮抗劑,可通過代謝性谷氨酸受體減少5-羥色胺能神經(jīng)元突觸前抑制,從而提高5-羥色胺水平。在一些基于神經(jīng)遞質(zhì)的抗癲癇藥物中,丙戊酸可阻斷鈉通道,增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的作用[22],拉莫三嗪可阻斷被蓋腹側(cè)區(qū)域的鈉通道、NMDAR和AMPA受體以及α-2-α-4 NACH受體發(fā)揮抗癲癇作用[23],左乙拉西坦可增強(qiáng)抑制性GABA能神經(jīng)元的作用同時減弱興奮性毒性谷氨酸能神經(jīng)元的作用[24]。托吡酯是一種較新的離子型谷氨酸受體抑制劑,降低多巴胺能神經(jīng)元的活性。唑尼沙胺,也是一種較新的AED,通過抑制紋狀體中的MAO(B)酶,即通過阻斷多巴胺的分解,阻斷電壓依賴的Na+和T型Ca2+通道,增加多巴胺在突觸間隙中的含量[25]。這些數(shù)據(jù)表明,基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物治療可以穩(wěn)定PSE中出現(xiàn)的神經(jīng)元通路的病理改變。這些可能的治療策略應(yīng)該在未來的臨床試驗中進(jìn)一步測試。

4 小結(jié)與展望

近年來PSE的發(fā)病率越來越高,盡管目前的抗癲癇藥物不能預(yù)防PSE的發(fā)生,但能幫助控制患者的癥狀,改善患者的預(yù)后,未來仍需要研發(fā)更多更有效的藥物。眾所周知,大多數(shù)傳統(tǒng)的抗癲癇藥都是通過阻斷離子通道發(fā)揮抗癲癇作用的,例如卡馬西平和苯妥英鈉阻斷快速失活的鈉通道。根據(jù)這里報道的神經(jīng)元回路,未來的臨床試驗應(yīng)該解決增強(qiáng)GABA突觸前抑制效應(yīng)的GABAB拮抗劑,提高5-羥色胺水平的5-HT2C激動劑,以及通過m5Glu受體減少突觸前抑制而提高5-羥色胺水平的A2A腺苷拮抗劑是否具有有效的抗癲癇作用。此外,NPY2受體激動劑(可抑制谷氨酸的釋放)在癲癇中的臨床效果還需進(jìn)一步研究。

綜上所述,在PSE中建立基于神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元通路是很有必要的,可以為疾病的治療提供建議,這些治療方案還需進(jìn)一步的臨床研究。