度洛西汀在骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

陳嚴(yán)城，符培亮

(中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200003)

術(shù)后疼痛是骨科手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥。據(jù)報道，有80%左右的手術(shù)患者會出現(xiàn)急性術(shù)后疼痛，其中30%的患者會出現(xiàn)劇烈疼痛。目前術(shù)后疼痛仍然存在治療不充分的情況，而急性疼痛長時間控制不佳會進(jìn)展為慢性疼痛[1]。術(shù)后疼痛管理失效會影響患者術(shù)后康復(fù)的進(jìn)程和增加患者的痛苦感，導(dǎo)致住院時間延長，增加患者的醫(yī)療費用。骨科手術(shù)作為外科手術(shù)中的重要組成部分，術(shù)后疼痛多與骨及軟組織損傷、止血帶釋放后的缺血再灌注損傷有關(guān)[2]。阿片類藥物是最常見的控制術(shù)后疼痛的藥物，但隨著使用的增多，它的副作用也越來越明顯，這導(dǎo)致臨床醫(yī)師們不斷的探索新的鎮(zhèn)痛模式或使用新的鎮(zhèn)痛藥物來減少圍手術(shù)期阿片類藥物的使用[3]。尤其是近年來加速康復(fù)外科理念提出的多模式鎮(zhèn)痛方法，不斷出現(xiàn)新的鎮(zhèn)痛組合方案，通過對患者的疼痛進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果采取相應(yīng)的鎮(zhèn)痛模式，達(dá)到預(yù)防疼痛或緩解疼痛的目的[4]。近年來，有報道稱度洛西汀可用于手術(shù)患者的多模式鎮(zhèn)痛方案中[5-6]，在多項研究中探索了度洛西汀對不同手術(shù)類型術(shù)后疼痛的影響[5，7-10]。本文將就度洛西汀的作用機(jī)制、圍手術(shù)期用藥方案、安全性和有效性等方面介紹度洛西汀在骨科手術(shù)中應(yīng)用的最新進(jìn)展，一些具有代表性的研究見表1。

表1 度洛西汀在骨科手術(shù)中應(yīng)用的相關(guān)研究概況

1 作用機(jī)制

度洛西汀是一種選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能夠提高這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性，從而影響中樞性疼痛通路[21]。同時，它還作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[22]。在具體的作用靶點上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要作用于α2A腎上腺素能受體和μ、δ阿片受體，外周神經(jīng)系統(tǒng)中主要作用于外周神經(jīng)末梢、β腎上腺素能受體和δ阿片受體[22-23]。而阿片類藥物也通過作用于μ、δ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，可以預(yù)料度洛西汀的使用將減少術(shù)后阿片類藥物的使用量。此外，根據(jù)各種動物模型的實驗研究，度洛西汀對位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是無髓鞘c型神經(jīng)纖維的電壓門控鈉通道(亞型Nav1.7和Nav1.4)起作用[24-26]。在一些動物試驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)了度洛西汀可能存在一定的抗炎作用[23，27-28]。在Bayram等[29]進(jìn)行的化學(xué)結(jié)構(gòu)分析研究中，發(fā)現(xiàn)度洛西汀和非甾體類消炎藥具有相似的萘基結(jié)構(gòu)，這從側(cè)面說明度洛西汀有可能具有一定的抗炎作用。這也說明度洛西汀和非甾體類消炎藥同時使用可能會增強(qiáng)抗炎作用。

2 給藥方案

度洛西汀在治療抑郁癥以及纖維肌痛等慢性疼痛時一般為長期服藥，服藥時間超過2周。尤其是抑郁癥患者，服藥時間常常超過8周才會起效。在骨科圍手術(shù)期應(yīng)用中，包括了短期用藥(常為1周內(nèi))和長期用藥方案(常為2～8周)，均為口服用藥，劑量主要為30 mg和60 mg。少數(shù)研究采用了短期治療方案，均為術(shù)前口服聯(lián)合術(shù)后口服。在Bedin等[12]和Altiparmak等[30]的試驗方案中，術(shù)前1 h和術(shù)后24 h內(nèi)均口服了60 mg。而在王爽等[31]的研究中，除了術(shù)前2 h口服30 mg外，術(shù)后連續(xù)口服了1周(每日60 mg)。除了術(shù)前即刻口服外，Su等[13]安排患者從術(shù)前2 d開始到術(shù)后第2天均每天服用60 mg。相較于短期方案，大多數(shù)研究傾向于使用長期用藥方案[14-17，32]，術(shù)后使用時間主要有2周、6周和8周，其中部分研究術(shù)前未使用藥物，僅個別研究在術(shù)后用藥上采用了逐步減量到停藥的做法。在Rienstra等[18]的研究中，僅在術(shù)前連續(xù)使用了7周的度洛西汀，在術(shù)后并未使用。目前度洛西汀的用藥方案和使用劑量參差不齊，多采用術(shù)前加上術(shù)后聯(lián)合用藥，需要進(jìn)一步優(yōu)化用藥方案。

3 有效性

在Zorrilla-vaca等[5]的meta分析中，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用度洛西汀可以改善疼痛評分，同時減少術(shù)后阿片類藥物的使用量。同樣的結(jié)論在Branton等[33]進(jìn)行的meta分析中得到驗證，他們的分析結(jié)果表明在骨科手術(shù)的多模式鎮(zhèn)痛方案中加入度洛西汀，可以顯著降低術(shù)后阿片類藥物的消耗量而不增加疼痛，且無明顯不良反應(yīng)。在既往研究中，有5項研究表明在骨科手術(shù)圍手術(shù)期中加入度洛西汀能減少術(shù)后24 h內(nèi)約1.1分的疼痛評分(疼痛評分為0～10分)，而有7項研究結(jié)果顯示在骨科手術(shù)圍手術(shù)期中加入度洛西汀能減少術(shù)后24 h內(nèi)約7.4 mg嗎啡當(dāng)量的阿片類藥物消耗量。在YaDeau等[11]和Bedin等[12]的研究結(jié)果中，脊柱手術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期使用度洛西汀對減少阿片類藥物消耗的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義，而對于疼痛評分的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。相反的研究結(jié)果出現(xiàn)在Su等[13]將度洛西汀應(yīng)用在肩袖修補(bǔ)術(shù)圍手術(shù)期的研究中，不管度洛西汀對于術(shù)后疼痛和阿片類藥物消耗的影響是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，研究結(jié)果都表明使用度洛西汀可以減少阿片類藥物的需求，而不會增加術(shù)后疼痛評分。在Altiparmak等[30]和王爽等[31]的研究中，脊柱術(shù)后和橈骨遠(yuǎn)端骨折術(shù)后短期使用度洛西汀具有與普瑞巴林和塞來昔布相似的短期鎮(zhèn)痛效果。此外，在Yuan等[15]的研究中，他們發(fā)現(xiàn)度洛西汀可以減輕膝關(guān)節(jié)置換術(shù)急性的術(shù)后即刻疼痛，減少阿片類藥物的消耗，加速術(shù)后恢復(fù)，而不會增加患者由藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險。在術(shù)后使用超過2周的度洛西汀時，多項研究結(jié)果表明度洛西汀可以有效降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科手術(shù)的術(shù)后疼痛、減少阿片類藥物消耗量和加快術(shù)后功能的康復(fù)[14，16-17，32]。而對于僅單獨在術(shù)前使用度洛西汀來說，Rienstra等[18]對中樞致敏性全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者在術(shù)前連續(xù)使用7周度洛西汀，結(jié)果表明度洛西汀似乎對晚期膝骨關(guān)節(jié)炎致敏患者的疼痛有治療作用，但臨床相關(guān)閾值沒有達(dá)到，適用性似乎有限，而對于致敏性髖骨關(guān)節(jié)炎終末期患者未發(fā)現(xiàn)治療效果。當(dāng)然，個人的文化、經(jīng)歷以及手術(shù)類型和多模式鎮(zhèn)痛方案的差異等因素，均可能會對試驗的結(jié)果有一定的影響，但大部分研究還是支持度洛西汀添加到骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛方案中，會在不增加疼痛的情況下減少阿片類藥物的使用量。

4 安全性

在Branton等[33]一項關(guān)于度洛西汀用于減少擇期骨科手術(shù)中阿片類藥物使用量的meta分析結(jié)果中，在骨科手術(shù)中的多模式鎮(zhèn)痛方案中添加度洛西汀沒有明顯的副作用。度洛西汀常見的藥物副作用包括惡心嘔吐、頭暈、頭疼、嗜睡、出汗、食欲下降、乏力、口干、便秘等，大多數(shù)研究結(jié)果表明在骨科手術(shù)中應(yīng)用度洛西汀沒有增加這些副作用的風(fēng)險[14，16-17，30-31]，而在Govil等[19]研究中腰椎椎管狹窄術(shù)后7d度洛西汀組口干舌燥和惡心嘔吐的發(fā)生率明顯提高。有一項研究報告了與安慰劑相比，度洛西汀組嗜睡的發(fā)生率更高，這種差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。有意思的是，在另一項研究中，度洛西汀組報告了更高的失眠發(fā)生率[34]。有三項研究的結(jié)果顯示，度洛西汀組惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著降低[11，15，20]。而在Su等[13]的研究中，出現(xiàn)了相反的結(jié)果，他們在肩袖修補(bǔ)術(shù)的術(shù)前2 d到術(shù)后2 d連續(xù)使用度洛西汀，相較于安慰劑組出現(xiàn)了更多的惡心嘔吐。在一項關(guān)于術(shù)前使用5-羥色胺能抗抑郁藥對手術(shù)患者出血影響的meta分析中，結(jié)果顯示術(shù)前5-羥色胺能抗抑郁藥的使用與需要輸血的出血風(fēng)險增加有關(guān)，而且主要出現(xiàn)在長期使用度洛西汀或未提及治療時間的實驗中[35]。Koh等[17]的研究結(jié)果表明，度洛西汀對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后引流量無明顯影響。同樣，在Yuan等[15]的研究中，度洛西汀組未觀察到出血的風(fēng)險。大部分研究沒有報告出血作為副作用或者不良事件，而且沒有足夠的證據(jù)說明圍手術(shù)期短期使用度洛西汀會增加出血的風(fēng)險。總的來說，在骨科手術(shù)圍手術(shù)期使用度洛西汀的安全是有保障的，不會顯著增加度洛西汀帶來的不良反應(yīng)，可能與使用時間不長有關(guān)，但需要更多的研究來關(guān)注這些副作用，如惡心嘔吐和出血風(fēng)險等。

5 總結(jié)和展望

度洛西汀通過多種機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。從大多數(shù)研究的結(jié)果來看，在骨科手術(shù)的多模式鎮(zhèn)痛方案中添加度洛西汀至少不會增加患者術(shù)后的疼痛，也沒有增加度洛西汀帶來的藥物不良反應(yīng)，而且會顯著減少阿片類藥物的使用量，尤其適用于合并術(shù)前焦慮、抑郁狀態(tài)的患者。但是需要進(jìn)一步的研究來確定適當(dāng)?shù)挠盟幏桨高_(dá)到最佳的臨床效果，還要根據(jù)患者的合并癥及使用藥物的情況來制定個性化的度洛西汀使用方案。