中藥抗新型冠狀病毒研究現(xiàn)狀

★ 胥騫 戴慧 端木彥濤 李鳴 彭東明 王福東 李榮東 丁野 方磊（.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 長沙 4008；.湖南省藥品檢驗(yàn)研究院 長沙 4000）

冠狀病毒是冠狀病毒科的一種包被的、單鏈的、陽性的RNA 病毒［1］。根據(jù)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床表現(xiàn)和流行趨勢，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第3～7 版都將COVID-19 歸類到中醫(yī)“疫”病的范疇，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉?，病位在肺，基本病機(jī)為“濕、熱、毒、瘀”。新冠病毒進(jìn)入人體后，激活人體免疫細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，致使血漿中多種炎癥因子表達(dá)水平大幅提高，發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，又稱之炎癥風(fēng)暴，它是COVID-19轉(zhuǎn)化為重癥的主要生理病理特征［2-3］。中醫(yī)藥對于疫病的治療已經(jīng)有幾千年的歷史，并且防治效果明顯。從許多現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究可知，許多中藥中的有效成分具有直接抗病毒作用，同時還可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥狀態(tài)或免疫功能實(shí)現(xiàn)間接抗病毒作用，且毒副作用小，還有許多藥食兩用的中藥對免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用［4］。現(xiàn)選取代表性的中藥單味藥、中藥復(fù)方、中藥聯(lián)合西藥參與COVID-19 預(yù)防輔助治療的應(yīng)用、功效、作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜合闡述。

1 COVID-19 的防治現(xiàn)狀

2019 年底于武漢市出現(xiàn)的不明原因肺炎，經(jīng)春運(yùn)高峰，不同程度地向全國各地?cái)U(kuò)散，病原體被鑒定為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）。1937 年，冠狀病毒在雞的身上被首次發(fā)現(xiàn)。1968 年，這一種類的病毒被命名為冠狀病毒。2002 年—2003 年，在我國部分地區(qū)暴發(fā)的非典型性肺炎（SARS），以及2012 年于沙特阿拉伯暴發(fā)的中東呼吸綜合征（MERS），均被鑒定為由冠狀病毒引起的大規(guī)模重大疫情。2020 年2 月11 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）將新型冠狀病毒感染引發(fā)的疾病正式命名為2019 冠 狀 病 毒 疾 病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。國際病毒分類委員會（ICTV）正式將新冠病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

截 至2020 年10 月18 日24 時，國 內(nèi) 累 計(jì)COVID-19 確診病例85 685 例，累計(jì)治愈出院病例80 802 例，累計(jì)死亡病例4 634 例。境外已有200多個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有確診人群，世衛(wèi)組織網(wǎng)站最新數(shù)據(jù)顯示，截至歐洲中部時間10 月17 日10 時33 分，全球COVID-19 確診病例達(dá)39 023 292 例，死亡病例1 099 586 例。COVID-19 主要特征是有非常強(qiáng)的傳染性、較長的潛伏期、臨床癥狀復(fù)雜、廣泛的容易被感染人群［5］。截至2020 年9 月19 日消息：在全球180 多個COVID-19 候選疫苗中，中國已有25 個COVID-19 疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者臨床前階段，其中11 個已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，4 個疫苗進(jìn)入三期臨床，占全球三期臨床試驗(yàn)總數(shù)的44%。對于此病，臨床上目前尚未有特效藥，但是中醫(yī)藥在傳染病的預(yù)防治療上已經(jīng)積累了數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)［6］。針對COVID-19 中醫(yī)中藥不斷地發(fā)揮出自己的獨(dú)特優(yōu)勢，至今國家衛(wèi)健委協(xié)同國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，從第三版開始就新增加了中醫(yī)藥內(nèi)容，而且內(nèi)容在不斷地更新。在整個抗疫過程中，中藥發(fā)揮了不可替代的關(guān)鍵作用，在中國大多數(shù)地區(qū)有超九成的人接受了中醫(yī)藥治療，部分地區(qū)在中后期治療過程中，中醫(yī)藥的使用率甚至達(dá)到了100%。而且我國的醫(yī)療科研和疫情防控反應(yīng)快速，中國科研人員在醫(yī)療救治的同時，針對COVID-19 中醫(yī)藥防治、傳播和流行特征、社區(qū)防護(hù)管理、疫苗研發(fā)、診療方案、防控策略、臨床用藥等方面都積極地開展了研究。

2 單味中藥的應(yīng)用

具有抗病毒作用的中藥有許多種，在國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的診療方案中，以及之后運(yùn)用到臨床實(shí)踐進(jìn)行疫情防控輔助治療的處方中，常用的有金銀花、麻黃、黃芩、柴胡、連翹、甘草、廣藿香、黃芪、白術(shù)、防風(fēng)等。

2.1 金銀花

金銀花中的有機(jī)酸類有效成分綠原酸和咖啡酸等均是抗病毒的有效成分。Ding 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在被流感病毒感染的犬腎細(xì)胞中，綠原酸可以通過與流感病毒的神經(jīng)氨酸酶結(jié)合來抑制病毒的早期復(fù)制，從而抑制病毒活性。Zhou 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中存在一種植物mRNA 即microRNA2911，MIR2911 可以通過抑制H1N1 病毒的復(fù)制，從而產(chǎn)生抗病毒作用。

宋亞玲等［9］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中酚酸類成分游離的咖啡酸及其酯類化合物抗炎活性最強(qiáng)。其通過抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)RAW264.7 細(xì)胞釋放的NO、TNF-α、IL-6 等炎癥介質(zhì)和炎癥因子產(chǎn)生抗炎作用。Park 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，從韓國金銀花中提取出的多酚類物質(zhì)，通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和NF -κB 通路來抑制COX-2、iNOS以及炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌，進(jìn)而產(chǎn)生抗炎作用。毛淑敏等［11］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花多糖可以通過提高小鼠的臟器指數(shù)、血清溶血素水平以及IL-2 含量，從而提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫低下小鼠模型的免疫功能。李立等［12］通過生物信息學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，金銀花可通過調(diào)節(jié)免疫通路中的金屬蛋白酶家族（MMPs），從而對甲型流感產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 麻黃

麻黃中的生物堿類有效成分甲基麻黃堿、L-麻黃堿和D-偽麻黃堿均有明顯的抗病毒作用。Wei WenYang 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，麻黃湯和麻黃生物堿對甲型流感病毒感染的MDCK 細(xì)胞有顯著的抑制病毒在體外增殖的作用。

2.3 黃芩

從黃芩根中分離提取的異黃芩素-8-甲醚（5,7,4’-三羥基-8-甲氧基黃酮，F(xiàn)36）有抑制流感病毒增殖的作用。揚(yáng)克文等［14］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)36能以劑量依賴的方式抑制MDCK 細(xì)胞中流感A 和B 病毒的增殖。同時F36（120μM）還可以通過抑制病毒與脂質(zhì)體融合來抑制病毒的增殖。Su 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以通過干擾甲型流感病毒mRNA 中后期的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，以及抑制神經(jīng)氨酸苷酶活性，從而達(dá)到抑制病毒增殖的作用。吳彤等［16］研究表明，黃芩苷可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，以及抑制細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗流感病毒的作用。黃芩苷在抗SARS 冠狀病毒時也表現(xiàn)出顯著的活性［17］。張海麗等［18］研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素可以通過降低NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子的核定位，導(dǎo)致其調(diào)控的炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平降低，從而抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

2.4 柴胡

柴胡中的主要化學(xué)成分有柴胡皂苷、黃酮、木脂素等。Su 等［19］通過研究柴胡提取物對甲型流感病毒感染的MDCK 細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡丙酮提取物通過抑制細(xì)胞趨化因子（RANTES）的分泌，對MDCK 細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用，且呈劑量依賴性，低濃度的柴胡提取物對MDCK 細(xì)胞的保護(hù)作用更明顯。周王誼等［20］通過二甲苯致炎的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)油含量高的柴胡浸膏有明顯的抗炎作用。

2.5 連翹

連翹的主要活性成分連翹酯苷、連翹苷具有良好的抗流感病毒作用。陳杲等［21］通過網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，以連翹為主要成分的連花清瘟顆粒/膠囊，通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，抑制病毒核糖核蛋白的輸出，從而抑制病毒的增殖。段林建等［22］通過測定連翹苷對甲型流感病毒NP 基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞內(nèi)和上清核蛋白表達(dá)情況的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)連翹苷可能通過抑制甲型流感病毒核蛋白與病毒RNA 結(jié)合，從而產(chǎn)生抗病毒作用。李立等通過生物信息學(xué)分析研究發(fā)現(xiàn)，連翹治療甲型流感是通過作用于蛋白激酶C-α（PRKCA），從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。

2.6 甘草

甘草的主要活性成分甘草醇和甘草酸有抗病毒作用。Toshihito Nomura 等［23］通過甘草提取物處理被感染的MDCK 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)甘草具有選擇性抑制流感病毒蛋白合成的作用。黃筱鈞等［24］通過探討甘草體外抗呼吸道合胞病毒（RSV）作用的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)甘草醇提取液在體外有顯著的抑制RSV 增殖的作用。Sachiko Matsui 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸及其相關(guān)化合物可下調(diào)人肺成纖維細(xì)胞中炎癥趨化因子IL-8 和Eotaxin 1 的生成。

2.7 廣藿香

廣藿香的主要活性成分廣藿香醇和廣藿香酮等有廣泛的抗病毒作用。彭紹忠［26］研究發(fā)現(xiàn)，廣藿香醇通過抑制促炎癥因子TNF-α 的表達(dá)，同時提高抗炎癥因子IL-10 及抗病毒因子IFN-γ 的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其抗病毒功能；通過抑制炎癥因子一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，從而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用；還可通過調(diào)節(jié)體液免疫和單核吞噬細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用。李楚文［27］的研究也發(fā)現(xiàn)，廣藿香醇和廣藿香酮通過抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，以及抑制COX-2 和INOS 的活性發(fā)揮其抗炎活性。

2.8 黃芪

黃芪的主要活性成分黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。宋澤慶等［28］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖通過影響IFN-γ、IL-4 分泌水平產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。Qin 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪提取物可通過激活巨噬細(xì)胞，增加肝素酶對免疫應(yīng)答介質(zhì)的遷移和釋放，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，人參皂苷、茯苓多糖、三七皂苷、青蒿提取物等也具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，也是治療COVID-19 的潛在藥物。

3 中藥復(fù)方的應(yīng)用

在國家衛(wèi)健委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中，確診病例又分為輕型的寒濕郁肺證、濕熱蘊(yùn)肺證；普通型的濕毒郁肺證、寒濕阻肺證；重型的疫毒閉肺證、氣營兩燔證；以及危重型的中醫(yī)內(nèi)閉外脫證，各期各型均有相應(yīng)的推薦處方。清肺排毒湯作為適用范圍最廣的推薦處方，適用于確診病例全期治療使用。其基礎(chǔ)方劑為：麻黃9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g先煎、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、款冬花9 g、射干9 g、細(xì)辛6 g、山藥12 g、枳實(shí)6 g、陳皮6 g、藿香9 g［30］。經(jīng)過進(jìn)一步的臨床救治觀察，證實(shí)治療COVID-19使用清肺排毒湯具有良好的療效。

侯雯倩等［31］通過統(tǒng)計(jì)全國20 個省市發(fā)布的COVID-19 中醫(yī)藥預(yù)防方案，包含66 個預(yù)防方，發(fā)現(xiàn)其中涉及到的中藥有解表藥、清熱藥、芳香化濕藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥，當(dāng)中出現(xiàn)頻次最多的是補(bǔ)氣藥，有扶助正氣的功效，如甘草、黃芪、白術(shù)等；第二是清熱藥，有清熱解毒、防御疫毒的功效，如石膏、金銀花、連翹、黃芩等；第三是解表藥，有祛風(fēng)解表、提高衛(wèi)外功能等功效，如防風(fēng)、柴胡、白芷等。不同人群根據(jù)體質(zhì)和具體情況用藥比重也不同，普通人群以補(bǔ)氣和清熱藥為主；密切接觸人群在補(bǔ)氣和清熱的基礎(chǔ)上，解表祛風(fēng)用藥增多；而體虛易感人群則以補(bǔ)氣和解表藥為主，清熱藥使用比重降低；兒童因?yàn)槠涮厥獾纳硖攸c(diǎn)，用藥應(yīng)該以清熱藥為主，補(bǔ)氣藥為輔。各類中藥配伍為中藥復(fù)方同時服用，相輔相成，從而達(dá)到抗炎、抗病毒以及增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的功效，為我國抗擊與預(yù)防COVID-19提供了有力的武器。

4 中藥聯(lián)用西藥輔助治療

對于此次突然暴發(fā)的COVID-19，國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局也多次聯(lián)合發(fā)文，提倡中西醫(yī)結(jié)合治療，以縮短病程、提高療效，減少危重癥患者的發(fā)生率及病亡率。

夏文廣等［32］通過對2020 年1 月15 日—2 月8 日湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的52 例COVID-19 患者的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，按照醫(yī)療干預(yù)方法不同，分為西藥組18 例和中西藥組34 例，具體干預(yù)方法見表1。研究結(jié)果如表2 所示，通過2 組患者的臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較可以看出，中西藥組復(fù)常時間均少于西藥組。通過研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療方案能明顯縮短病程，減輕臨床癥狀，減少向危重型轉(zhuǎn)化。

表1 2組COVID-19患者醫(yī)療干預(yù)方法比較

表2 2組COVID-19患者臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較s）

表2 2組COVID-19患者臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較s）

韓園園等［33］研究發(fā)現(xiàn)對早期輕型以及普通型COVID-19 患者，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上附加中醫(yī)藥治療，可以快速緩解癥狀，有效防止向重癥轉(zhuǎn)化，加快恢復(fù)進(jìn)程；而對于危重癥患者，可以通過西醫(yī)治療獲得有效的生命支持以及抑制并發(fā)癥的出現(xiàn)，同時再配合使用中藥注射液如參麥注射液、血必凈注射液等，從而達(dá)到控制血氧飽和度、減少炎癥因子釋放的作用。若配合安宮牛黃丸等中藥，可以有效保護(hù)臟器功能，降低危重癥患者的病亡率。

中西醫(yī)結(jié)合防治COVID-19 的方法在COVID-19的各個階段都有良好的作用，在疫情尚未結(jié)束的今天，更加需要發(fā)揮中西醫(yī)各自之長，相輔相成，優(yōu)勢互補(bǔ)，進(jìn)一步提高COVID-19 治愈率，降低危重病人的病亡率，從而在抗擊疫情的臨床實(shí)踐過程中發(fā)揮更大的作用。

5 研究中藥參與抗COVID-19 潛在機(jī)制的方法和技術(shù)

為了進(jìn)一步應(yīng)對因2019-nCoV 感染引發(fā)的COVID-19 疫情，各地科研機(jī)構(gòu)也根據(jù)相關(guān)方法和技術(shù)對一系列中藥和中成藥的化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)和其核心活性化合物積極開展探索性研究。常用的方法和技術(shù)如數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接技術(shù)等。相關(guān)方法和技術(shù)對應(yīng)的研究成果見表3。

表3 相關(guān)方法和技術(shù)對應(yīng)的研究成果

6 中藥合理應(yīng)用及用藥監(jiān)護(hù)

張力強(qiáng)等［37］通過對診療指南中中醫(yī)診療方案的仔細(xì)閱讀發(fā)現(xiàn)，對中藥投入臨床實(shí)踐應(yīng)用時應(yīng)有的注意事項(xiàng)是方案中暫時缺失的，當(dāng)中所涉及的中藥在對特殊人群使用時可能會有不良反應(yīng)的產(chǎn)生，以及進(jìn)行協(xié)同用藥時也可能會發(fā)生此類情況，隨即整合了關(guān)于中藥用藥時的注意事項(xiàng)與藥物聯(lián)合應(yīng)用時藥物間的相互作用等方面的信息，可以在治療COVID-19 時作為臨床用藥的參考信息。雖然中藥對于預(yù)防和治療COVID-19 有其一定的特色與優(yōu)勢，但應(yīng)該充分認(rèn)識到中藥運(yùn)用不合理及用藥監(jiān)護(hù)不當(dāng)所帶來的危害，醫(yī)護(hù)人員爭取做到用藥前的謹(jǐn)慎小心，用藥中的密切觀察以及后期對信息反饋的收集。

7 討論及展望

中藥的治療特征主要是多成分、多靶點(diǎn)、多途徑，而這些特點(diǎn)對于復(fù)雜的疫情情況的防治匹配度極高，因此在病毒性肺炎的防治方面中醫(yī)藥具有明顯的優(yōu)勢。單味中藥既可以通過抗病毒的方式治療病毒性肺炎，還可以通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)的方式緩解COVID-19 引起的炎癥風(fēng)暴帶來的損傷，增強(qiáng)自身免疫力、提高抗病毒能力，間接為治療COVID-19 發(fā)揮作用。中藥復(fù)方則可通過多味中藥配伍，從不同的途徑、不同的靶點(diǎn)同時發(fā)揮作用，各藥相互協(xié)同，達(dá)到治療COVID-19 的最佳療效。中藥聯(lián)合西藥治療方法中，西藥以抗病毒、抗感染和對癥支持治療為主，加以中藥的抗病毒、抗炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)治療，對癥治療的同時改善機(jī)體免疫功能。中藥西藥各取所長、優(yōu)勢互補(bǔ)，在此次疫情的救治中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。

至今對于COVID-19 的研究還處于初級階段。疫苗研發(fā)雖已有突破性進(jìn)展，但疫苗的具體臨床療效還需要時間進(jìn)行考察，針對性治療藥物的開發(fā)也尚未完成。中醫(yī)藥在COVID-19 的防治方面盡管暫時取得了不錯的臨床效果，但是其治療能力、精準(zhǔn)預(yù)防能力還需要進(jìn)一步地提高；其準(zhǔn)確的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)、信號通路等方面也需要進(jìn)一步研究。加強(qiáng)中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化研究和多學(xué)科基礎(chǔ)研究，不僅是未來研究中藥治療COVID-19 的理論基礎(chǔ)，更是未來中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的絕對方向。