心房顫動(dòng)治療的未來(lái)發(fā)展方向
——混合消融

張寧，侯明，梅波，金偉濤，譚雄，楊明川，王亮，劉勇，賴(lài)應(yīng)龍*

隨著全球人均預(yù)期壽命的增加和慢性病生存期的延長(zhǎng)，心房顫動(dòng)已成為21世紀(jì)高發(fā)的心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）之一[1]。目前全球心房顫動(dòng)的患病率正在不斷增加，根據(jù)“弗雷明漢心臟研 究”（the Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）的相關(guān)數(shù)據(jù)，心房顫動(dòng)的患病率在過(guò)去50年間增加了3倍[2]。僅在美國(guó)，至少有300萬(wàn)～600萬(wàn)人患有心房顫動(dòng)，預(yù)計(jì)2050年這一數(shù)字將達(dá)到600萬(wàn)～1 600萬(wàn)；在歐洲，2010年55歲以上人群中心房顫動(dòng)患者約有900萬(wàn)，預(yù)計(jì)2060年將達(dá)到1 400萬(wàn)；而2050年亞洲至少有7 200萬(wàn)人將診斷為心房顫動(dòng)，其中約300萬(wàn)人因心房顫動(dòng)而發(fā)生腦卒中[3-4]。而風(fēng)濕性心臟瓣膜?。╮heumatic heart disease，RHD）患者心房顫動(dòng)的患病率更高，NEGI等[5]在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察研究中發(fā)現(xiàn)，左房室瓣狹窄患者心房顫動(dòng)的患病率達(dá)31.7%，左房室瓣反流患者為25.3%，右房室瓣反流患者則高達(dá)34.9%。RHD多是由于急性風(fēng)濕熱反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的結(jié)果，常出現(xiàn)心臟瓣膜性炎癥和心肌纖維化，最終導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，引起心室重塑，產(chǎn)生心房顫動(dòng)[6]。在過(guò)去十多年中，盡管對(duì)心房顫動(dòng)的認(rèn)識(shí)及其相應(yīng)治療策略均有所提高，心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制、治療方式在不斷革新，但心房顫動(dòng)治療管理仍是臨床醫(yī)學(xué)上的一個(gè)難題，對(duì)于心房顫動(dòng)最佳的治療方式、消融能量的選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。最近，一種基于手術(shù)/導(dǎo)管消融的一站式序貫消融策略被引入心房顫動(dòng)的治療中，并且對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)患者顯示出令人滿(mǎn)意的效果，這種混合消融模式結(jié)合了心內(nèi)導(dǎo)管消融和心外膜手術(shù)消融的優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上可以克服單一消融技術(shù)的缺陷[7]。

1 心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制

心房顫動(dòng)是心房不一致的電生理活動(dòng)導(dǎo)致心肌發(fā)生的無(wú)效收縮，最終會(huì)引起心房結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，其心電圖特征為不規(guī)則的R-R間期以及無(wú)明顯規(guī)律P波[8]。心房顫動(dòng)的發(fā)生主要包括觸發(fā)和維持兩種機(jī)制，目前學(xué)者們?cè)谠擃I(lǐng)域尚未達(dá)成共識(shí)，提出了多種假說(shuō)、學(xué)說(shuō)理論，“局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)”和“多發(fā)子波折返假說(shuō)”被多數(shù)學(xué)者接受。目前可以肯定的是，心房顫動(dòng)的發(fā)生并不是單一病理生理機(jī)制決定的，可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果[9]?！岸喟l(fā)子波折返假說(shuō)”主要理論是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)后產(chǎn)生了多個(gè)不同的興奮區(qū)，這些興奮區(qū)會(huì)產(chǎn)生各自的沖動(dòng)波，并沿著隨機(jī)的徑路傳導(dǎo)，然后在心房?jī)?nèi)形成相應(yīng)的折返波并發(fā)生相互碰撞引起心房不規(guī)則顫動(dòng)[10]，該理論已成為迷宮手術(shù)線(xiàn)路設(shè)計(jì)的理論依據(jù)；而作為肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PVI）治療心房顫動(dòng)理論依據(jù)的“局灶激動(dòng)學(xué)說(shuō)”，其主要理論是心房細(xì)胞發(fā)生自動(dòng)去極化，產(chǎn)生異位心動(dòng)過(guò)速干擾心房的電生理活動(dòng)，造成心房不規(guī)則顫動(dòng)，觸發(fā)心房顫動(dòng)的異位搏動(dòng)，最常見(jiàn)的解剖學(xué)來(lái)源是肺靜脈、腔靜脈、心臟靜脈等靜脈肌袖內(nèi)異常自律性細(xì)胞，其中肺靜脈來(lái)源的異常電活動(dòng)占90%[11]。此外還存在其他理論機(jī)制，如“主導(dǎo)折返環(huán)伴顫動(dòng)樣傳導(dǎo)學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為心房顫動(dòng)是以小螺旋折返驅(qū)動(dòng)形式（轉(zhuǎn)子）存在的無(wú)序大折返活動(dòng)。有學(xué)者認(rèn)為這些轉(zhuǎn)子如同龍卷風(fēng)的漩渦，折返疊加后會(huì)引發(fā)心房顫動(dòng)“風(fēng)暴”[12]。

2 心房顫動(dòng)新分類(lèi)

2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）和心律學(xué)會(huì)（HRS）聯(lián)合發(fā)布的心房顫動(dòng)管理指南[13]明確提出了瓣膜性心房顫動(dòng)的定義?！鞍昴ば孕姆款潉?dòng)”指的是中、重度左房室瓣狹窄（具有外科干預(yù)的可能）以及機(jī)械瓣置換術(shù)后的心房顫動(dòng)；合并輕度左房室瓣狹窄、左房室瓣成形或生物瓣置換術(shù)后發(fā)生的心房顫動(dòng)將歸屬于“非瓣膜性心房顫動(dòng)”。然而，新版指南已不再推薦使用“單心房顫動(dòng)”“瓣膜/非瓣膜性心房顫動(dòng)”“慢性心房顫動(dòng)”等術(shù)語(yǔ)。依據(jù)最新歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的慢性冠脈綜合征（CCS）指南[14-15]，心房顫動(dòng)作為一種室上性快速心律失常，分為陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)、長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)（表1）。同時(shí)該指南還重點(diǎn)區(qū)分了臨床心房顫動(dòng)、亞臨床心房顫動(dòng)和心房高頻事件（atrial high frequency event，AHRE）。臨床心房顫動(dòng)是指由12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)到持續(xù)時(shí)間≥30 s的心電事件（不規(guī)則的R-R間期及無(wú)明顯規(guī)律P波）；AHRE指的是通過(guò)心臟植入性電子設(shè)備記錄到的持續(xù)時(shí)間≥5 min的房性心動(dòng)過(guò)速，且心率≥175次/min；亞臨床心房顫動(dòng)包括經(jīng)植入或穿戴性電子設(shè)備檢測(cè)到的房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)及心房撲動(dòng)（經(jīng)醫(yī)生評(píng)閱后確定）。

表1 心房顫動(dòng)類(lèi)型Table 1 Types of atrial fibrillation

3 心房顫動(dòng)消融研究進(jìn)展

3.1 手術(shù)消融進(jìn)展 1987年，SUNDT等[16]報(bào)道了首個(gè)用于心房顫動(dòng)治療的外科手術(shù)策略，COX的研究小組對(duì)動(dòng)物和人的心房顫動(dòng)進(jìn)行了人機(jī)測(cè)繪，最終開(kāi)發(fā)出一種用于治療藥物難治性心房顫動(dòng)的外科手術(shù)——迷宮手術(shù)，又稱(chēng)Cox-Maze手術(shù)。迷宮手術(shù)最初的基本原理是來(lái)自ALLESSIE和SCHUESSLER的實(shí)驗(yàn)研究，心臟直視下使用切縫技術(shù)在左右心房創(chuàng)建從竇房結(jié)到房室結(jié)的“迷宮”通路，這些通路在心房間形成電阻滯，以消除折返子波并恢復(fù)心房心肌的竇性節(jié)律，該方法也驗(yàn)證了MOE的“多發(fā)子波折返學(xué)說(shuō)”[17-18]。通過(guò)進(jìn)一步改進(jìn)演變?yōu)镃ox-Maze Ⅲ手術(shù)，Cox-Maze Ⅲ迷宮手術(shù)設(shè)計(jì)包括左右心耳切除、上下腔靜脈之間以及右心房下腔靜脈和右房室瓣之間的縫合、隔離肺靜脈和左后心房的縫合以及從左房室瓣到肺靜脈的縫合，在治療難治性心房顫動(dòng)方面非常成功，一度成為心房顫動(dòng)手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[19]。但Cox-Maze Ⅲ手術(shù)操作復(fù)雜，延長(zhǎng)了心臟直視下體外循環(huán)的時(shí)間，一定程度上增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，現(xiàn)逐漸被以多種能源消融病變的改良迷宮手術(shù) Cox-Maze Ⅳ所取代[20]（圖1）。PRASAD 等[21]曾對(duì)198例接受Cox-Maze Ⅲ手術(shù)的陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究（平均隨訪(fǎng)時(shí)間5.3年）：約95%的患者術(shù)后5年內(nèi)未再發(fā)心房顫動(dòng)，其主要并發(fā)癥發(fā)生率為12%，包括2例圍術(shù)期死亡。Cox-Maze Ⅳ手術(shù)旨在通過(guò)減少構(gòu)建心房 “迷宮”回路所需時(shí)間來(lái)降低手術(shù)復(fù)雜性并縮短手術(shù)時(shí)間，隨著人們對(duì)心房顫動(dòng)的病理生理學(xué)，特別是對(duì)其異常起搏的來(lái)源（通常位于肺靜脈）的研究日益加深，有研究提出了進(jìn)一步修改和簡(jiǎn)化Cox-Maze Ⅳ迷宮手術(shù)的建議[22]：左心耳切除術(shù)（left atrial appendage，LAA）以及左右 PVI（圖2）。此外，Cox-Maze Ⅳ手術(shù)在不斷改進(jìn)的過(guò)程中，替代能源（射頻消融、冷凍消融和微波消融）的出現(xiàn)進(jìn)一步簡(jiǎn)化了該手術(shù)方式。同時(shí)，微創(chuàng)技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生，如電視胸腔鏡技術(shù)（video assisted thoracoscopic surgery，VATS）得以開(kāi)發(fā)應(yīng)用于心房顫動(dòng)消融，并可作為獨(dú)立的心臟外科手術(shù)單獨(dú)進(jìn)行[23]。

圖1 Cox-Maze Ⅳ手術(shù)心房消融線(xiàn)路[24]Figure 1 Right and left atrial lesion set of the Cox-Maze Ⅳ procedure

圖2 左右肺靜脈隔離術(shù)[25]Figure 2 Pulmonary vein isolation

3.2 導(dǎo)管消融進(jìn)展 導(dǎo)管首次應(yīng)用于心臟疾病的治療是在20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)的應(yīng)用僅局限于心臟電生理信號(hào)的觀測(cè)，WELLENS等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)研究首次報(bào)道了導(dǎo)管的心內(nèi)使用，用以記錄預(yù)激綜合征（wolffparkinson-white，WPW）患者心內(nèi)電脈沖信號(hào)。1979年，1例復(fù)發(fā)性暈厥患者在接受電生理檢查時(shí)意外出現(xiàn)了完全性房室傳導(dǎo)阻滯[28]。據(jù)推測(cè)，這可能是由于心內(nèi)雙極記錄導(dǎo)管與房室束的接觸導(dǎo)致外部輸送的直流電能量意外通過(guò)記錄導(dǎo)管進(jìn)行傳輸，最終出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯，這種由導(dǎo)管介導(dǎo)的房室傳導(dǎo)阻滯在隨后的幾年研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)[29]。此后，SCHEINMAN等[30]的一項(xiàng)研究中，5例患有藥物難治性室上性心動(dòng)過(guò)速的患者接受永久性起搏器治療，然后以心內(nèi)電極導(dǎo)管為載體使用高能直流電擊進(jìn)行了房室結(jié)消融，取得了滿(mǎn)意的效果。從這一點(diǎn)來(lái)看，電極導(dǎo)管的使用不再局限于單獨(dú)的診斷性電生理研究，導(dǎo)管消融開(kāi)始被應(yīng)用于房性心動(dòng)過(guò)速及室性心動(dòng)過(guò)速的治療。雖然高能直流導(dǎo)管消融在心律失常的早期治療方面具有一定價(jià)值，但心包填塞和猝死等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生是該技術(shù)的主要缺點(diǎn)[31]。持續(xù)不斷的高能直流電將于心肌表面形成不規(guī)則電弧，在沿心臟傳導(dǎo)組織快速傳遞的過(guò)程中，最終形成大小不等的沖擊波導(dǎo)致氣壓創(chuàng)傷[32]。20世紀(jì)80年代末，在引入了用于導(dǎo)管消融的射頻能量后，射頻導(dǎo)管消融的使用逐漸激增，高能直流消融被放棄。20世紀(jì)90年代初，由于迷宮手術(shù)的復(fù)雜性和侵入性，利用射頻導(dǎo)管消融治療各類(lèi)心律失常逐漸進(jìn)入人們的視野，許多射頻導(dǎo)管消融的研究相繼開(kāi)展，研究顯示，導(dǎo)管射頻消融可以通過(guò)旁路消融達(dá)到改變房室結(jié)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)的目的，在治療房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速及心房撲動(dòng)等方面卓有成效[33-35]。

4 心房顫動(dòng)混合消融的出現(xiàn)

長(zhǎng)久以來(lái)，心房顫動(dòng)的治療管理一直是臨床醫(yī)學(xué)上的難題。Cox-Maze Ⅲ手術(shù)操作復(fù)雜，需要在體外循環(huán)下進(jìn)行。為了減少旁路流轉(zhuǎn)的時(shí)間，改良的Cox-MazeⅣ手術(shù)進(jìn)一步簡(jiǎn)化了手術(shù)方式，通過(guò)使用射頻、冷凍、微波消融等替代能量來(lái)達(dá)到治療心房顫動(dòng)的目的[36]。然而，目前的手術(shù)消融方法還不能夠充分利用消融回路的精確映射來(lái)定位目標(biāo)組織的心律失常。自心房顫動(dòng)介入導(dǎo)管消融開(kāi)創(chuàng)以來(lái)，該技術(shù)得到了極大的發(fā)展，目前最常見(jiàn)的消融方法是基于心內(nèi)膜導(dǎo)管的PVI，這種方法在陣發(fā)性心房顫動(dòng)中效果良好，但在持續(xù)性和長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中成功率較低[37]。此外，雖然心內(nèi)膜導(dǎo)管消融術(shù)治療心房顫動(dòng)短期療效尚可，但其成功率不會(huì)隨著時(shí)間的推移而穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率會(huì)不斷地增加。一項(xiàng)超過(guò)3年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者經(jīng)過(guò)導(dǎo)管消融或獨(dú)立手術(shù)消融治療后無(wú)房性心律失常的結(jié)果為54.1%，而在持續(xù)性或長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中的結(jié)果為41.8%[38]。此外，在有明顯心臟結(jié)構(gòu)異常（如左心房明顯增大或肥厚型心肌病）的患者中，心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率會(huì)更高。由于手術(shù)和導(dǎo)管消融術(shù)的這些局限性，心房顫動(dòng)的混合消融模式得以產(chǎn)生，混合消融就是將這兩種方法結(jié)合起來(lái)為心房顫動(dòng)節(jié)律控制提供一種新的治療選擇。2016年ESC心房顫動(dòng)管理指南[39]中定義的心房顫動(dòng)混合治療方法僅包括抗心律失常藥物治療（antiarrhythmic drugs，AAD）與心內(nèi)導(dǎo)管消融的聯(lián)合治療。這種理解很片面，其治療結(jié)果也不能令人滿(mǎn)意，無(wú)法避免AAD不良事件。近年來(lái)，更多專(zhuān)家共識(shí)和研究數(shù)據(jù)表明，適當(dāng)?shù)男姆款潉?dòng)混合治療應(yīng)包括手術(shù)和導(dǎo)管消融的計(jì)劃組合。心房顫動(dòng)的混合消融術(shù)是一種在跳動(dòng)的心臟上進(jìn)行的胸腔閉式微創(chuàng)手術(shù)，結(jié)合心外膜射頻消融術(shù)和心內(nèi)膜導(dǎo)管消融術(shù)來(lái)達(dá)到消融心房顫動(dòng)的作用，可避免胸骨切開(kāi)和體外循環(huán)帶來(lái)的創(chuàng)傷。在持續(xù)性心房顫動(dòng)中，混合消融允許廣泛隔離肺靜脈和左心房后部，不僅清除了肺靜脈內(nèi)的異位病灶，而且還能對(duì)位于該區(qū)域內(nèi)的折返回路和異常電位進(jìn)行處理。此外，通過(guò)混合消融中胸腔鏡入路可以將射頻能量傳遞到心外膜用以消融心房顫動(dòng)的“箱形”病變（圖3）[40]，在胸腔鏡可視化視野下對(duì)神經(jīng)節(jié)叢和馬歇爾韌帶附近的病變進(jìn)行消融，降低了心內(nèi)膜導(dǎo)管消融后發(fā)生主動(dòng)脈食管瘺的可能性，如有必要也可以在心外膜手術(shù)中進(jìn)行左心耳的切除；而混合消融中的心內(nèi)膜導(dǎo)管消融部分，其電生理程序可以識(shí)別并治療手術(shù)消融后的殘留間隙（靠近左回旋動(dòng)脈的左房室瓣峽部、右心房的冠狀竇及腔三尖峽部病變），并根據(jù)患者的具體需求制定消融路徑[41-43]。

圖3 心房顫動(dòng)的“箱形”病變（黑色箭頭所示）[26]Figure 3 “Box-shaped”lesions（indicated by the black arrow） in atrial fibrillation

4.1 混合消融適應(yīng)與禁忌證 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于心房顫動(dòng)混合消融的適應(yīng)證尚無(wú)統(tǒng)一定論，既往指南明確了心房顫動(dòng)的手術(shù)或?qū)Ч芟谥刚鳌?016年ESC聯(lián)合心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）發(fā)布了心房顫動(dòng)管理指南[44]：（1）對(duì)于抗心律失常藥物治療失敗的永久性或長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，應(yīng)考慮導(dǎo)管或手術(shù)消融以控制癥狀（Ⅱa類(lèi)推薦）；（2）如果有癥狀的心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融失敗，應(yīng)考慮行微創(chuàng)PVI；對(duì)于有癥狀的難治性心房顫動(dòng)或消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮行迷宮手術(shù)以減輕癥狀（Ⅱa類(lèi)推薦）；（3）在接受心臟手術(shù)的患者中，對(duì)有癥狀的心房顫動(dòng)患者應(yīng)考慮同時(shí)行迷宮手術(shù)（Ⅱa類(lèi)推薦），無(wú)癥狀的心房顫動(dòng)患者也可考慮行迷宮手術(shù)改善遠(yuǎn)期預(yù)后（Ⅱb類(lèi)推薦）。關(guān)于心房顫動(dòng)混合消融的研究甚少，對(duì)于藥理學(xué)或常規(guī)心內(nèi)導(dǎo)管消融無(wú)效的持續(xù)或長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，有癥狀時(shí)可考慮行混合心外膜-心內(nèi)膜心房顫動(dòng)消融[45]。一項(xiàng)國(guó)外的多中心研究報(bào)告，持續(xù)性心房顫動(dòng)混合消融術(shù)后1年無(wú)任何房性心律失常的概率可達(dá)66%～95%[46]。此外，GERSAK等[47]的一份關(guān)于長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)患者混合消融術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)研究顯示：經(jīng)混合消融術(shù)后4年心房顫動(dòng)患者的竇性心律維持率可達(dá)81%，但該研究?jī)H為單中心回顧性研究，其樣本量較小，仍需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)支持。上述的這些結(jié)果令人驚喜，因?yàn)樵撌中g(shù)早期常用于難治性心房顫動(dòng)患者群體，受限于醫(yī)療設(shè)施及醫(yī)學(xué)技術(shù)的不足，心外科醫(yī)生與電生理學(xué)家等治療團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行心房顫動(dòng)混合融合時(shí)，對(duì)患者的納入常采取嚴(yán)格的限制標(biāo)準(zhǔn)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷革新，在保證患者生命安全的情況下，進(jìn)一步放寬了心房顫動(dòng)患者混合消融的指征，確定了心房顫動(dòng)混合消融相對(duì)限制標(biāo)準(zhǔn)（表2）[48]。

4.2 混合消融的能量來(lái)源 為提高外科消融及內(nèi)科導(dǎo)管消融的消融效率，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，人們一直在尋找各類(lèi)替代能源以改善心房顫動(dòng)消融的效果，冷凍、射頻、微波、脈沖電場(chǎng)等能源先后出現(xiàn)，射頻消融由于應(yīng)用廣泛、效果明顯，已逐漸成為內(nèi)外科消融能量選擇的主流。如今通過(guò)射頻逐點(diǎn)消融在肺靜脈周?chē)M(jìn)行3D映射以及創(chuàng)建透壁和連續(xù)瘢痕組織環(huán)的技術(shù)已經(jīng)在許多醫(yī)學(xué)中心得到了發(fā)展，在過(guò)去的幾年中，逐漸開(kāi)發(fā)了基于不同能源的3D映射和導(dǎo)管消融系統(tǒng)，從而極大提高了消融手術(shù)的安全性、效率及有效性。其中在心內(nèi)膜導(dǎo)管消融領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)了基于多種能源的空氣球囊消融技術(shù)，圓形多電極和接觸尖端電極消融系統(tǒng)。對(duì)于外科手術(shù)消融，則開(kāi)發(fā)了鉗夾裝置（雙極射頻肺靜脈鉗夾和線(xiàn)性消融筆）來(lái)改善消融病變的透壁質(zhì)量。

表2 心房顫動(dòng)混合消融禁忌證Table 2 Contraindications to hybrid ablation of atrial fibrillation

4.2.1 冷凍消融 冷凍消融最初被GALLAGHER等[49]應(yīng)用于WPW的治療，主要原理是通過(guò)球囊內(nèi)液態(tài)制冷劑（氮氧化物和氬氣）的蒸發(fā)吸熱，使消融靶點(diǎn)周?chē)鷾囟润E然下降，使得當(dāng)前區(qū)域異常節(jié)律的心肌細(xì)胞受損或死亡。這種能源早期被COX等[50]應(yīng)用于Cox-MazeⅢ的微創(chuàng)手術(shù)，該手術(shù)在右側(cè)開(kāi)胸，作7 cm小切口，于主動(dòng)脈、右股靜脈及上腔靜脈插管建立體外循環(huán)，并在心內(nèi)膜中應(yīng)用冷凍消融代替切縫技術(shù)。2012年，JOHNSSON等[51]重點(diǎn)闡述了冷凍消融在左房室瓣疾患中恢復(fù)和維持竇性心律方面的作用，在一項(xiàng)多中心的前瞻性研究中，他們分析了69例接受左房室瓣置換或成形手術(shù)患者，根據(jù)同期是否行冷凍消融分為兩組，并在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)測(cè)量心率，以評(píng)估冷凍消融對(duì)患者心外膜的療效。隨訪(fǎng)期間，73.3%接受消融的患者（6個(gè)月或12個(gè)月）恢復(fù)竇性心律，45.7%（6個(gè)月）和42.9%（12個(gè)月）單獨(dú)接受左房室瓣手術(shù)的患者恢復(fù)竇性心律。雖然相關(guān)研究已證實(shí)冷凍消融是心房顫動(dòng)治療的一種安全有效選擇，但其實(shí)施過(guò)程中會(huì)使血液冷凍凝血，導(dǎo)致血栓栓塞的發(fā)生[52]。

4.2.2 射頻消融 射頻作為首先應(yīng)用于心房顫動(dòng)手術(shù)治療的替代能源，是通過(guò)釋放射頻電流在特定部位滅活異常節(jié)律的心肌細(xì)胞達(dá)到隔離效果，目前在心內(nèi)外科消融領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。在逐點(diǎn)射頻消融中，BREDA等[53]報(bào)告了通過(guò)射頻進(jìn)行手術(shù)消融的效果，發(fā)現(xiàn)射頻能量可以使消融靶點(diǎn)的組織在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到完全透壁，提高手術(shù)效率，降低手術(shù)并發(fā)癥。2014年，PHAN等[54]整合數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)心房顫動(dòng)射頻消融的臨床試驗(yàn)，最終納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)射頻能量應(yīng)用于心臟手術(shù)同期心房顫動(dòng)消融中對(duì)于術(shù)后恢復(fù)竇性心律是有效和安全的。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道射頻能量應(yīng)用于外科手術(shù)消融中的有效性，DONG等[55]分析了191例行心臟瓣膜手術(shù)同期行心房顫動(dòng)射頻消融的RHD患者術(shù)后隨訪(fǎng)1年的臨床資料，其中158例患者術(shù)后1年轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律。隨著手術(shù)微創(chuàng)理念逐漸深入人心，射頻能量在心內(nèi)導(dǎo)管消融中的應(yīng)用也不斷加深。WILLIAMS等[56]通過(guò)一項(xiàng)多中心臨床研究，描述了心內(nèi)膜射頻導(dǎo)管在肺靜脈隔離中的有效應(yīng)用，48例接受該手術(shù)的患者在為期4個(gè)月的隨訪(fǎng)中，81%的患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，生存率為87.5%。隨著射頻消融的不斷發(fā)展，多極射頻導(dǎo)管已應(yīng)用于心內(nèi)膜導(dǎo)管消融領(lǐng)域，相關(guān)研究報(bào)道了多極導(dǎo)管射頻在40例左房室瓣疾病中的心外膜手術(shù)消融的應(yīng)用效果，在平均11.6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，76.9%的患者恢復(fù)竇性心律，左心房直徑明顯減小、心肌收縮力恢復(fù)[57]。

4.2.3 其他能量來(lái)源 除上述兩種常規(guī)消融能量，還有一些特殊消融能量。2002年，GILLINOV等[58]在10例行左房室瓣置換和肺靜脈隔離手術(shù)的患者中以微波作為能量行心外膜外科消融，術(shù)中觀察到消融的病變組織可以達(dá)到完全透壁的效果。但也有研究表明與射頻消融相比，手術(shù)伴隨的微波消融能量效果較差。LIN等[59]將93例接受瓣膜手術(shù)同期使用雙極射頻消融的患者與94例使用微波消融的患者進(jìn)行3個(gè)月的隨訪(fǎng)比較，發(fā)現(xiàn)使用射頻消融的患者竇性轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于微波消融。此外，超聲因?yàn)槠涞颓秩胄缘奶攸c(diǎn)，逐漸被用作心房顫動(dòng)消融的能量來(lái)源。超聲消融在心房顫動(dòng)治療中的應(yīng)用是通過(guò)熱效應(yīng)使靶點(diǎn)組織的細(xì)胞變性，達(dá)到透壁效果，形成組織隔離效應(yīng)，而不會(huì)損壞鄰近結(jié)構(gòu)。2001年，BRICK等[60]開(kāi)始以超聲作為單極心內(nèi)膜導(dǎo)管消融的能量，使得心房顫動(dòng)患者恢復(fù)了竇性心律。使用超聲作為消融能量進(jìn)行術(shù)中消融，除減少手術(shù)時(shí)間外，還可以更好地了解慢性心房顫動(dòng)中的左心房和肺靜脈結(jié)構(gòu)作用。NINET等[61]在一項(xiàng)多中心的前瞻臨床研究中證明了使用超聲波能量的優(yōu)勢(shì)，在不使用體外循環(huán)的情況下可以在左心房周?chē)纬赏副趶骄€(xiàn)，達(dá)到心房顫動(dòng)治療的消融效果；該研究通過(guò)使用高頻超聲系統(tǒng)（St.Jude醫(yī)療公司）對(duì)103例心房顫動(dòng)患者進(jìn)行心外膜手術(shù)消融，隨訪(fǎng)6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)85%的患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律?，F(xiàn)今，作為未來(lái)心房顫動(dòng)消融的替代能源，脈沖電場(chǎng)逐漸進(jìn)入人們的視野。脈沖電場(chǎng)消融（pulse field ablation，PFA）又稱(chēng)為不可逆電穿孔，是以多個(gè)短時(shí)程、高電壓的脈沖電場(chǎng)作為消融能量，使得整個(gè)消融過(guò)程為非熱能消融（無(wú)焦耳產(chǎn)熱），有效誘導(dǎo)靶點(diǎn)心肌細(xì)胞發(fā)生電穿孔，使細(xì)胞外陽(yáng)離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞碎裂死亡。諸多實(shí)驗(yàn)表明，相較于射頻與冷凍，PFA安全性更高，可選擇性作用于心肌細(xì)胞，而不損害血管、神經(jīng)及肺、食管、膈神經(jīng)等心臟周?chē)M織，避免周?chē)渌M織損傷導(dǎo)致的并發(fā)癥；同時(shí)其作用速度更快，導(dǎo)管與組織的貼合不用太過(guò)緊密，消融瘢痕的連續(xù)性和均勻性更高[62-63]。最近有研究報(bào)道在心房顫動(dòng)患者中使用PFA進(jìn)行PVI，術(shù)中使用了不同的導(dǎo)管設(shè)計(jì)方案來(lái)證明通過(guò)PFA實(shí)現(xiàn)PVI的可行性，包括一個(gè)14電極的圓形導(dǎo)管和一個(gè)長(zhǎng)度可延展的包含20個(gè)獨(dú)立電極的線(xiàn)性導(dǎo)管[64-66]。

4.3 消融器械材料 單極射頻消融器械首先被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于心房顫動(dòng)外科消融，雖然也取得了一定的效果，但存在諸多弊端。單極射頻消融器械（如單極線(xiàn)性消融筆）需要消融電極與貼合在人體的負(fù)極電片形成回路，從而對(duì)局部組織釋放射頻能量，這樣常無(wú)法實(shí)現(xiàn)病變組織的完全透壁。此外，通過(guò)人體進(jìn)行電路循環(huán)，能量消融巨大，部分低阻抗組織（如食管）容易受到損傷并產(chǎn)生并發(fā)癥。此后，美國(guó)AtriCure公司推出了雙極射頻消融鉗，其鉗夾的病變組織可以實(shí)現(xiàn)完全透壁；同時(shí)，由于其射頻消融回路僅聚焦于所鉗夾的目標(biāo)組織，可以完美避免人體其他組織受到損傷。2018年澳大利亞皇家阿德萊德醫(yī)院心臟中心的一項(xiàng)研究揭示了接觸壓力和消融效果與鉗夾的工程學(xué)設(shè)計(jì)密切相關(guān)，雙極射頻消融鉗擁有兩個(gè)帶有弧度的上下平行鉗口，夾閉病變組織時(shí)可以實(shí)現(xiàn)電極與組織間充分連續(xù)地接觸，進(jìn)一步證實(shí)了雙極射頻消融鉗用于心房顫動(dòng)消融的合理性[67]。隨著心內(nèi)導(dǎo)管消融技術(shù)的成熟，各類(lèi)新型的消融導(dǎo)管也隨之被研發(fā)應(yīng)用。例如多電極圓周射頻消融導(dǎo)管（PVAC GOLDTM，美敦力），其多個(gè)圓形放置電極允許在多次消融透壁時(shí)產(chǎn)生環(huán)形消融徑線(xiàn)，使得心房顫動(dòng)消融中PVI更加簡(jiǎn)便。此外，基于激光、冷凍等多種能量的球囊消融導(dǎo)管也開(kāi)始研發(fā)應(yīng)用。早期，冷凍氣球消融導(dǎo)管（Arctic Front AdvanceTM，波士頓）常規(guī)使用液態(tài)氧化亞氮作為制冷劑注射到空氣球囊中，通過(guò)能量加壓球囊來(lái)冷凍病變組織達(dá)到PVI的效果，病變組織被冷凍至-40 ℃以下，細(xì)胞內(nèi)的水分被凍結(jié)導(dǎo)致細(xì)胞器和細(xì)胞膜發(fā)生不可逆破壞，造成細(xì)胞不可逆性凋亡達(dá)到組織透壁效果。在一項(xiàng)多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，冷凍球囊導(dǎo)管消融被證明對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)的治療是安全有效的[68]。

4.4 混合消融手術(shù)途徑 隨著心房顫動(dòng)混合消融模式的出現(xiàn)，手術(shù)及微創(chuàng)心外膜消融的優(yōu)勢(shì)可以與基于導(dǎo)管的心內(nèi)膜消融優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，最大限度地減少單一消融模式的弊端。心外膜和心內(nèi)膜混合消融可以同時(shí)或分階段進(jìn)行，同時(shí)進(jìn)行的方法是通過(guò)腔鏡經(jīng)膈肌窗口進(jìn)入心包間隙，從而進(jìn)入左房后側(cè)，避免了氣胸的發(fā)生和周?chē)呐K組織的損傷[69]。許多醫(yī)學(xué)研究中心更傾向分階段的方法，通常先進(jìn)行胸腔鏡輔助的心外膜消融術(shù)，然后在術(shù)后的數(shù)天至數(shù)周進(jìn)行心內(nèi)膜導(dǎo)管消融。一種常見(jiàn)的混合消融手術(shù)是通過(guò)雙極射頻探頭的微創(chuàng)電視胸腔鏡輔助，可不使用心肺轉(zhuǎn)流機(jī)停跳心臟，并在左房后部創(chuàng)建消融徑線(xiàn)，復(fù)制改良迷宮手術(shù)的消融策略?；旌舷谛g(shù)還可以提供詳細(xì)的三維解剖映射系統(tǒng)和多極導(dǎo)管，以確保肺靜脈隔離的充分性，跨消融線(xiàn)阻滯以及針對(duì)經(jīng)心外消融殘留的不完全性心律失常的靶向消融[70]。這種方法還可以對(duì)一些難以觸及的心外膜的區(qū)域進(jìn)行消融，例如腔靜脈峽、左房室瓣峽和心房間隔。最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明，心房顫動(dòng)的混合消融是一項(xiàng)安全的技術(shù)，取得了令人滿(mǎn)意的成效，但心房顫動(dòng)混合消融術(shù)需要多學(xué)科的共同參與，其中外科醫(yī)生、電生理學(xué)家和心臟病專(zhuān)家之間需要密切協(xié)作[71]。

4.4.1 經(jīng)膈肌心包入路 經(jīng)膈肌心包入路是通過(guò)使用一種新型裝置經(jīng)膈肌進(jìn)入心包間隙，到達(dá)左心房后部進(jìn)行心外膜的消融，并同時(shí)伴隨心內(nèi)導(dǎo)管消融鄰近組織間隙，減少住院手術(shù)治療的次數(shù)。有研究表明，陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)和長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者使用經(jīng)膈肌心包入路的混合消融術(shù)后12個(gè)月后的消融成功率分別為75%、67%和43%[72]。盡管該手術(shù)治療非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的成功率有所下降，但在術(shù)后12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，單次手術(shù)成功率為79%[73]。GERSAK等[74]的一項(xiàng)多中心前瞻性研究對(duì)73例非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行經(jīng)膈肌心包入路的混合消融，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)無(wú)心律失常的發(fā)生率為73%。此外，相關(guān)研究揭示了使用經(jīng)膈肌心包入路混合消融的安全性問(wèn)題，該手術(shù)入路可避免胸部切口和單肺通氣，從而降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[75]。但該混合消融模式要達(dá)到理想的消融效果仍具有挑戰(zhàn)性，SCHUESSLER等[76]發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)混合消融受限于術(shù)中使用的儀器設(shè)備，在病變組織的透壁效果上不如雙側(cè)胸腔鏡輔助混合消融。

4.4.2 雙側(cè)胸腔入路 微創(chuàng)胸腔鏡輔助混合消融術(shù)是利用內(nèi)窺鏡經(jīng)胸腔行心外膜手術(shù)消融，然后再進(jìn)行導(dǎo)管消融術(shù)，既能實(shí)現(xiàn)Cox-Maze Ⅳ迷宮手術(shù)消融效果，又能避免胸骨切開(kāi)和體外循環(huán)術(shù)，為患者提供心房顫動(dòng)治療管理的最佳策略。在胸腔鏡的直接可視化下，外科醫(yī)生可以使用雙極射頻消融鉗完全包圍肺靜脈竇實(shí)現(xiàn)PVI。通過(guò)心外膜入路，可以避免導(dǎo)管消融過(guò)程中組織結(jié)構(gòu)的損傷。此外，在心外膜手術(shù)期間可以切除左心耳，進(jìn)一步減少心房顫動(dòng)的發(fā)生；在心外膜手術(shù)后，電生理學(xué)家還可通過(guò)心內(nèi)膜入路進(jìn)行補(bǔ)充消融，可以解決心外膜“箱形徑線(xiàn)”中的殘留間隙，確保PVI效果，并且可以對(duì)心外膜入路無(wú)法觸及的部位進(jìn)行消融。在心外脂肪增加的患者中，心外病變的透壁性可能受限，也可通過(guò)心內(nèi)膜入路更好地實(shí)現(xiàn)組織透壁性。2014年，KURFIRST等[77]對(duì)30例瓣膜性心房顫動(dòng)患者先使用胸腔鏡輔助心外膜消融，3個(gè)月后再行導(dǎo)管射頻消融，發(fā)現(xiàn)患者竇性心律的近期轉(zhuǎn)復(fù)率高達(dá)90%，該研究的并發(fā)癥發(fā)生率為24%（7%傷口感染，7%膈神經(jīng)麻痹，7%因術(shù)中出血而轉(zhuǎn)為胸骨切開(kāi)術(shù)，3%心包填塞），這些并發(fā)癥大多數(shù)發(fā)生在消融術(shù)后的早期。近年來(lái)，RICHARDSON等[78]研究進(jìn)一步證實(shí)了混合消融的安全性，術(shù)后12個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率與既往研究相似，并發(fā)癥的總體發(fā)病率和死亡率較低。此外，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道胸腔鏡輔助混合消融術(shù)的成功率可能比經(jīng)膈肌心包入路混合消融更高，KRUL等[79]的研究使用了胸腔鏡輔助混合消融術(shù)，結(jié)果顯示80%的非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者在術(shù)后12個(gè)月沒(méi)有發(fā)生房性心律失常；PISON等[80]的研究結(jié)果顯示89.8%非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者在胸腔鏡輔助混合消融術(shù)后12個(gè)月的隨訪(fǎng)期結(jié)束時(shí)可以維持竇性心律。

4.5 混合消融優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn) 單一心外膜手術(shù)消融治療心房顫動(dòng)存在一定局限性，心外脂肪會(huì)影響病變組織的消融透壁性以及在左心房血液循環(huán)中的散熱效果，很大程度上限制了消融的深度；僅行心房顫動(dòng)的心內(nèi)膜導(dǎo)管消融，存在對(duì)心臟鄰近結(jié)構(gòu)組織造成附帶損傷的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合這兩種方法的混合消融模式，可以提高心房顫動(dòng)消融的有效性并減少并發(fā)癥的發(fā)生。基于團(tuán)隊(duì)合作的混合消融方式，電生理學(xué)家可以改善外科醫(yī)生在心外病變透壁性上的不足，彌補(bǔ)消融徑線(xiàn)間隙間的缺失。迄今為止，心房顫動(dòng)混合消融中心外手術(shù)消融與心內(nèi)導(dǎo)管消融兩者結(jié)合的時(shí)機(jī)存在一定爭(zhēng)議，與分階段進(jìn)行相比，同時(shí)執(zhí)行既有優(yōu)點(diǎn)也有缺點(diǎn)。同時(shí)執(zhí)行的伴隨手術(shù)，醫(yī)療成本會(huì)相應(yīng)降低，患者一般只需住院手術(shù)治療一次。但在其進(jìn)行消融的過(guò)程中，心外手術(shù)消融往往會(huì)導(dǎo)致病變組織周?chē)l(fā)生水腫，當(dāng)組織水腫消退后，這些區(qū)域會(huì)出現(xiàn)不完全性傳導(dǎo)異常。而在分階段的混合消融術(shù)中，有時(shí)間允許消融線(xiàn)周?chē)M織的纖維瘢痕形成，從而可以明確消融徑線(xiàn)間的病變情況，考慮是否行心內(nèi)導(dǎo)管消融。然而，選擇合適的心外手術(shù)消融與心內(nèi)導(dǎo)管消融手術(shù)時(shí)機(jī)可能具有一定的挑戰(zhàn)性。目前尚沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)表明同時(shí)進(jìn)行的混合消融模式一定比分階段進(jìn)行得更優(yōu)越，但已有研究建議在心外膜消融術(shù)后1～3個(gè)月再行心內(nèi)導(dǎo)管消融[81]。

5 總結(jié)與展望

目前，心房顫動(dòng)的治療管理仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，特別是對(duì)于持續(xù)性和長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)的患者?；趫F(tuán)隊(duì)合作的混合消融模式結(jié)合了電生理學(xué)和外科手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，為目前心房顫動(dòng)的治療管理提供了一種新的理念策略。當(dāng)前的一些試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，心房顫動(dòng)混合消融的安全性高，短期療效優(yōu)異，特別是在非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中取得了良好的成效，但各個(gè)醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行的心房顫動(dòng)混合消融模式在手術(shù)方法、外科醫(yī)生或電生理學(xué)家、分期手術(shù)的時(shí)機(jī)、使用的能量類(lèi)型、左心耳的切除或封堵以及患者隨訪(fǎng)的嚴(yán)格程度和長(zhǎng)度方面存在著明顯差異。未來(lái)，心房顫動(dòng)混合消融模式可能會(huì)成為持續(xù)性或長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但仍需大量長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究數(shù)據(jù)的支持，以及進(jìn)一步改進(jìn)完善消融程序來(lái)提高手術(shù)成功率和減少不良事件的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：張寧提出了研究選題方向，并撰寫(xiě)論文初稿；侯明、梅波負(fù)責(zé)文章框架的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；金偉濤、譚雄負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及資料的收集與整理；楊明川、王亮負(fù)責(zé)論文初稿的修訂；劉勇、賴(lài)應(yīng)龍負(fù)責(zé)文章的審閱及質(zhì)量控制，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。