兒童中成藥在呼吸和消化系統(tǒng)疾病中的用藥特點與成分特征

李 玲，曾敬其，楊艷君，朱毛毛，楊 冰，賈曉斌，封 亮

中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198

呼吸系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病為臨床中兒童高發(fā)疾病，二者作為兒童疾病重要組成部分，是嬰幼兒時期兒童的最常見疾病，兒童因各項機(jī)體功能尚未發(fā)育成熟，呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)生理解剖特點異于成人，免疫功能較差，容易遭受多種病原物的侵襲和感染，嚴(yán)重影響兒童身心健康及正常生長發(fā)育[1]。從中醫(yī)角度出發(fā)，中醫(yī)講究整體觀，提出“肺和大腸相表里”[2]，肺氣清肅下降，調(diào)暢氣機(jī)，布散津液，可促進(jìn)胃腸的傳導(dǎo)，有利于糟粕排出，而胃腸傳導(dǎo)正常，糟粕下行，有利于肺氣的肅降，可見呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)生理和病理密切相關(guān)。例如，采用“培土生金”療法治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病[3]，中醫(yī)認(rèn)為脾和肺關(guān)系密切，是母子之臟，相互影響，雖病灶在于肺，但通過調(diào)理脾胃以益氣，從而達(dá)到治療呼吸系統(tǒng)疾病的目的；而肺氣不足，也會影響脾胃，出現(xiàn)肺脾同病的癥狀，如氣機(jī)不利是消化不良發(fā)病的重要病機(jī)，肺氣不調(diào)，導(dǎo)致肺胃蘊(yùn)熱，極易出現(xiàn)咳嗽、大便秘結(jié)等癥狀，如兒童清熱導(dǎo)滯丸、小兒消積止咳口服液等在使用清熱飲片的同時兼用調(diào)理脾胃的飲片。

中成藥是以我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，同時結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)的產(chǎn)物，且相比于化學(xué)藥物，中成藥不良反應(yīng)少、藥效緩和、使用便捷[4]，在兒科各類疾病的治療方面應(yīng)用廣泛，但對于兒童呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中成藥的用藥特點研究甚少，所以有必要對兒童這兩系統(tǒng)中成藥復(fù)方進(jìn)行用藥特點和成分特征分析，以明確兩系統(tǒng)用藥規(guī)律，指導(dǎo)兒童中成藥的研發(fā)。

本研究通過統(tǒng)計《中國藥典》2020 年版一部（以下簡稱藥典）中收載的兒童中成藥在呼吸和消化系統(tǒng)中的應(yīng)用情況，對其用藥特征進(jìn)行分析，并且從成分角度出發(fā)，分析對比兩系統(tǒng)成分的理化性質(zhì)及Murcko 骨架，總結(jié)兒童中成藥在呼吸和消化系統(tǒng)疾病中的用藥特點和成分特征，以期為臨床治療用藥和新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 中藥飲片的數(shù)據(jù)來源

檢索藥典“成方制劑和單味制劑”部分中治療小兒呼吸和消化系統(tǒng)疾病的中成藥名稱、飲片組成、劑量占比等信息，其中飲片組成一致，劑型不同計為不同品種；處方中涉及炮制方法如炒、炒焦、制等，依據(jù)藥典進(jìn)行規(guī)范，如萊菔子（炒）統(tǒng)一為炒萊菔子，何首烏（制）統(tǒng)一為制何首烏等；中成藥處方中涉及的化學(xué)藥成分均不予統(tǒng)計。根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)，搜集得到呼吸系統(tǒng)相關(guān)中成藥處方共106 種，消化系統(tǒng)相關(guān)中成藥處方共61 種。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）呼吸系統(tǒng)：功能中具有“清熱”“解表”“止咳化痰”等，或?qū)?yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“上呼吸道感染”“肺炎”“支氣管炎”等疾病；（2）消化系統(tǒng)：功能主治中具有“消食”“通便”“化積”等，或?qū)?yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“功能性消化不良”“便秘”“厭食”等；（3）功能主治針對兒童或用法用量中涉及兒童用量；（4）有具體的中藥組成、主治、劑量的中藥處方。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）呼吸系統(tǒng)：功能主治中雖然有“痰”，但并非呼吸系統(tǒng)相關(guān)病癥，如小兒抗癇膠囊；（2）消化系統(tǒng)：與營養(yǎng)不良相區(qū)分，如龍牡壯骨顆粒；（3）處方中無明確劑量。

1.2 中藥飲片中化學(xué)成分的數(shù)據(jù)來源

以中藥飲片作為關(guān)鍵詞在TCMSP[5]（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）、ETCM[6]（http://www.tcmip.cn/ETCM/）和 TCMID[7]（http://47.100.169.139/tcmid/search/）3 大數(shù)據(jù)庫中分別進(jìn)行檢索，得到化學(xué)成分名稱。在PubChem 中檢索化學(xué)成分結(jié)構(gòu)，查重和并。通過 RDkit 化學(xué)信息分析平臺（https://github.com/openforcefield/openff-toolkit）計算獲得中藥飲片成分結(jié)構(gòu)特征，包括分子組成描述符如環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量、氫鍵供體/受體數(shù)量、分子性質(zhì)如油水分配系數(shù)和定量評估類藥性，以及拓?fù)渲笖?shù)如拓?fù)錁O性表面積等。而后進(jìn)一步提取飲片成分環(huán)結(jié)構(gòu)，保留連接環(huán)結(jié)構(gòu)最少的鍵，即得飲片成分的Murcko 骨架。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS Modeler 18.4 軟件中的Apriori 算法對呼吸和消化系統(tǒng)高頻中藥飲片（使用頻次≥8）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度＞10%、置信度＞80%、最大前項數(shù)為5 等條件挖掘兩系統(tǒng)處方中潛在的藥物組合[8-9]，若提升度＞1，說明該藥物組合在統(tǒng)計學(xué)上有意義。另外通過μ檢驗評價兩系統(tǒng)飲片理化性質(zhì)之間的差異，當(dāng)|μ|＞1.96 時，說明兩系統(tǒng)飲片成分之間存在顯著性差異[10]，再通過Chemdraw 18.0 將成分骨架進(jìn)行可視化。

2 結(jié)果與分析

2.1 兒童中成藥的優(yōu)勢劑型

治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥劑型統(tǒng)計結(jié)果見圖1，分別包含11 種和9 種劑型。從統(tǒng)計結(jié)果可知，顆粒劑是占比較高的劑型，除此之外，口服液在呼吸系統(tǒng)中位居第2，這是由于以上2 種劑型溶解或混懸于水中后可加速藥物的吸收，達(dá)到快速起效的作用，且兒童用顆粒劑和口服液常通過包合技術(shù)或加入矯味劑等來增加兒童服藥的順應(yīng)性。另外，丸劑在消化系統(tǒng)中的高頻使用在于其可較好降低毒性且可延長在體藥效，丸劑也常包被糖衣以便于兒童服用。

圖1 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥劑型統(tǒng)計Fig.1 Dosage forms statistics of Chinese patent medicines in treatment of respiratory and digestive system diseases in children

2.2 兒童中成藥飲片用藥特點

2.2.1 高頻飲片分析 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥中高頻飲片（頻次≥8）的統(tǒng)計情況見圖2，對兩系統(tǒng)高頻飲片出現(xiàn)頻次及各飲片使用劑量在中成藥整方中的平均占比進(jìn)行了分析。其中呼吸系統(tǒng)相關(guān)的中成藥處方中共涉及246 種中藥飲片，累計頻次902 次，使用頻次≥8 的中藥飲片共29 味，累計頻次453 次，主要有黃芩（42 次，15.49%）、甘草（37 次，6.06%）、金銀花（32 次，17.95%）、連翹（31 次，20.74%）、板藍(lán)根（30 次，21.87%）等。其中黃芩祛風(fēng)利濕、化痰利咽、清肺熱，主治上呼吸道感染、肺炎等，現(xiàn)代藥理研究表明黃芩中黃芩苷和黃芩素具有較好的抗菌作用[11]。許鵬飛等[12]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素具有良好的抗炎作用，可以有效減輕肺炎鏈球菌感染的小鼠肺部水腫和病理損傷；甘草性平、味甘，在處方配伍中可緩和藥性，調(diào)和諸藥，且甘草本身具有潤肺、補(bǔ)脾益氣的作用，外邪犯肺易導(dǎo)致咳嗽不斷，而久咳耗損正氣，且兒童稚陰稚陽之軀，配伍中加入甘草緩和清熱藥寒性的同時扶正耗損正氣；金銀花甘寒清泄，具有清熱解毒之功，且芳香疏散，主散肺經(jīng)熱邪，透熱達(dá)表，具有疏散風(fēng)熱之功，馬雙成等[13]發(fā)現(xiàn)金銀花中的環(huán)烯醚萜苷類成分具有良好的抗呼吸道病毒感染的作用，且金銀花提取物可有效抑制炎癥因子產(chǎn)生，減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥模型[14]；金銀花常和連翹配伍，適用于溫病的各個階段，其在衛(wèi)分能透表，在氣分可清解，營分能透營轉(zhuǎn)氣，在血分可清解血分熱毒，研究表明連翹酯苷對合胞病毒和腺病毒具有顯著抑制作用[15]；板藍(lán)根苦寒，善于清解實熱火毒、利咽散結(jié)，板藍(lán)根中含有大量抗病毒成分如木質(zhì)素類、生物堿類等[16-17]。

圖2 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片使用情況Fig.2 Usage of decoction pieces in Chinese patent medicines for treating respiratory and digestive system diseases in children

此外，消化系統(tǒng)相關(guān)的中成藥處方共統(tǒng)計得到212 種中藥飲片，累計頻次511 次，使用頻次≥8 的飲片共11 種，累計頻次131 次。使用頻次較高的藥味為茯苓（20 次，11.79%）、陳皮（16 次，7.25%）、炒麥芽（15 次，9.34%）、甘草（15 次，7.25%）、炒山楂（11 次，7.61%）。茯苓性平，歸脾經(jīng)，具有健脾、寧心的功效，主治脾虛食少等癥，小兒脾胃虛弱，脾氣不足，飲食不當(dāng)加上脾虛容易出現(xiàn)功能性消化不良、腹脹等，有研究表明茯苓甘草湯對功能性消化不良的大鼠胃底的NO、乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）有明顯影響，可降低NO 含量，增加AChE 含量，有效促進(jìn)胃和十二指腸的運(yùn)動，加快胃排空的速度[18]；陳皮辛散苦燥，歸肺、脾經(jīng)，具有理氣健脾、調(diào)中燥濕的功效，主要治療由于脾胃不調(diào)、氣滯所導(dǎo)致的功能性消化不良，包括胃痛、胸悶、腹脹等癥狀，陳皮富含揮發(fā)油，對胃腸道具有溫和刺激作用，能有效促進(jìn)消化液分泌，排除腸內(nèi)脹氣；炒麥芽性平、味甘，歸脾、胃經(jīng)，具有行氣健脾、助消化的作用，主要用于食積不消、脘腹脹痛、脾虛食少等癥；炒山楂性味酸甘，具有消食化積、行氣散瘀的功效，炒麥芽和炒山楂常配伍使用，炒麥芽富含淀粉酶，適用于米、面等食物積滯，炒山楂富含有機(jī)酸，可增加胃中消化酶的分泌，增強(qiáng)蛋白酶、脂肪酶的活性，善于消解油膩肉食積滯。本研究發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)常用炮制后飲片，以減少中藥本身刺激性，與兒童脾胃虛弱對藥物不耐受相對應(yīng)。

2.2.2 功效類別、性味歸經(jīng)分析 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥中高頻飲片的功效類別、性味歸經(jīng)見圖3、4。其中呼吸系統(tǒng)中高頻中藥飲片共涉及14 類，頻次最高的為清熱藥（14 次，48.26%），藥性以寒（257 次，56.73%）、涼（66 次，14.57%）為主，藥味以苦（307 次，49.84%）、辛（121 次，19.64%）居多，歸經(jīng)共包含12 條，且多入肺（141次，11.16%）經(jīng)。中醫(yī)將兒童肺系疾病分為兩大類，一類為風(fēng)寒或喘型，另一類為燥熱傷肺型。風(fēng)寒或喘型以咳嗽或喘、發(fā)熱、清涕、痰多等為辨證要點，常通過使用散寒宣肺、清熱化痰類中藥治療，如桔梗清熱祛痰，金銀花、連翹清熱解毒；燥熱傷肺型以咳嗽無喘、發(fā)熱或不發(fā)熱、痰少、咽痛等為辨證要點，常用清熱瀉火、涼血解毒類中藥，如石膏、知母瀉火，玄參、地黃涼血等。小兒肺部疾病多使用辛涼，苦寒劑，辛為中藥五味之首，能散能行，善走竄，主入肺經(jīng)，具有發(fā)散、行氣、行血之功，正如《素問·藏氣法時論》中所言辛味藥為“辛散”，汪昂言“辛者能散能潤能橫行”，《素問·宣明五氣》言：“五味所入，辛入肺。”入肺經(jīng)可散表邪，肺在體合皮毛，皮毛為一身之表，具有防御外邪的作用，辛味藥可發(fā)散表邪，如《靈樞·五味論》中所言：“辛入而與汗俱出”，可知發(fā)汗是辛味中藥祛除表邪的方法，現(xiàn)代藥理研究表明辛味中藥含有大量揮發(fā)性成分，可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，擴(kuò)張皮膚毛細(xì)血管，促進(jìn)微循環(huán)，興奮汗腺增加汗液分泌，從而起到發(fā)汗解熱的作用。氣有小寒，謂之性涼，凡熱不甚，用寒則傷正者，涼藥之所為也，風(fēng)熱犯肺，則需辛涼解表以解在表風(fēng)熱之邪。若表邪入里，以熱而夾濕為主，則使用苦寒清熱類中藥，所謂“寒以清熱，苦以燥濕”，如苦寒的黃芩和梔子配伍，能泄肺清熱，黃芩與知母為伍，可清潤肺燥并化痰熱，苦寒中藥配伍使用常用以治療肺熱咳喘、痰多黃稠、小便不利等癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦寒中藥常含有生物堿和苷類成分，具有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎、止咳平喘等作用，以上體現(xiàn)了苦寒入肺經(jīng)，即中藥的清熱瀉火、宣肺之功。

圖3 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片功效類別分析Fig.3 Efficacy category analysis of decoction pieces in Chinese patent medicine for treating respiratory and digestive system diseases in children

圖4 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片性味歸經(jīng)分析Fig.4 Analysis of flavor and meridian tropism of decoction pieces in Chinese patent medicine for treating respiratory and digestive system diseases in children

消化系統(tǒng)中使用頻次≥8 的中藥飲片共涉及7類，頻次最高的為消食理氣藥（74 次，54.54%），藥性以溫（64 次，48.85%）、平（50 次，38.17%）為主，藥味以甘（87 次，50.00%）、苦（44 次，25.29%）、辛（22 次，12.64%）居多，歸經(jīng)共包含12 條，主入脾（115 次，28.40%）、胃（87 次，21.48%）經(jīng)。脾胃為生化之源，后天之本，主運(yùn)化，如果兒童飲食不當(dāng)、損傷脾胃導(dǎo)致食積停滯，從而脘腹脹滿、便秘泄瀉、不思飲食，此時使用消食化積類中藥，如炒山楂、炒麥芽、麩炒六神曲等，以溫平、甘辛為主，主入脾、胃經(jīng)，健脾開胃，加之行氣類中藥木香，辛散走竄，促進(jìn)胃腸蠕動，緩解功能性消化不良、便秘泄瀉等癥狀。

2.3 兒童中成藥飲片配伍規(guī)律

治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥中高頻飲片的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖5，共獲得治療呼吸系統(tǒng)疾病核心藥物組合9 種，治療消化系統(tǒng)疾病核心藥物組合13 種。其中治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中成藥中置信度較高的藥物組合為連翹-金銀花-板藍(lán)根-黃芩（支持度10.38%、置信度100.00%）、連翹-金銀花-黃芩（支持度10.38%、置信度100.00%）、金銀花-梔子（支持度18.87%、置信度95.00%），與高頻藥物的統(tǒng)計結(jié)果高度相關(guān)。兒童呼吸系統(tǒng)疾病通常為肺系疾病，以上中藥飲片多入肺經(jīng)，連翹性苦、微寒，氣芬芳，質(zhì)輕揚(yáng)，既可散上焦風(fēng)熱，透達(dá)表邪，又有透熱轉(zhuǎn)氣之功，對溫病衛(wèi)、氣、營、血4 個階段均有效果，且小兒發(fā)病，往往心火旺盛，日夜啼哭，連翹入心經(jīng)，可清心火；金銀花氣芳香，質(zhì)升散，甘寒入肺、胃經(jīng)，善解上焦諸熱，清解表邪，凡外感風(fēng)寒或溫病初起皆可使用，又有透營轉(zhuǎn)氣之功，與連翹合用輕清宣散、清熱解毒之功倍增，凡溫病4 階段均可使用；板藍(lán)根苦泄寒清，善于清解心、肝、胃熱毒，長于涼血利咽，尤擅治療咽喉腫痛，金銀花與連翹合用，清熱透邪的同時將表證毒邪祛除。黃芩苦寒清泄的同時具有燥濕解毒的功效，善清上焦?jié)駸?，祛肺與大腸之火。以上藥味均有苦寒之性，合用需注意用量，以免對小兒脾胃造成損傷。

圖5 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥配伍規(guī)律Fig.5 Compatibility of Chinese patent medicine in treatment of respiratory and digestive system diseases in children

治療兒童消化系統(tǒng)疾病中成藥中置信度較高的藥物組合為炒麥芽-麩炒六神曲-陳皮（支持度11.29%，置信度100.00%）、陳皮-炒山楂-炒麥芽（支持度11.29%，置信度100.00%）、陳皮-炒麥芽-茯苓（支持度14.52%，置信度100.00%）。兒童消化系統(tǒng)疾病多為功能性消化不良，炒麥芽性平、味甘，具有輔助消食和中、回乳的功效，麥芽中含有大量淀粉酶，善于消化淀粉類食物，山楂性溫、味酸，擅長解肉類食物積滯，麩炒六神曲性溫，味甘、辛，善于解米面食積滯，3 藥合用增加了消化食積的作用，且茯苓健脾，促進(jìn)水濕運(yùn)化，再配伍陳皮理氣調(diào)中，在化解食積的同時調(diào)理脾胃。

2.4 中藥飲片化學(xué)成分統(tǒng)計分析

治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片中的成分統(tǒng)計情況見圖6。從統(tǒng)計結(jié)果可看出，兩系統(tǒng)重疊飲片有102 種，占比28.7%，共有成分有2999種，占比72.5%，呼吸系統(tǒng)獨(dú)有成分有698 種，占比16.9%，消化系統(tǒng)獨(dú)有成分有440 種，占比10.6%。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)得出兩系統(tǒng)重疊飲片占比較大，對兩系統(tǒng)中成藥說明書進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在較多中成藥對兒童呼吸和消化系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用的情況，如小兒敷臍止瀉散溫中散寒、止瀉，小兒清熱片用于小兒發(fā)熱、大便不利等，表明較多中成藥在治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病時用藥是高度關(guān)聯(lián)的，高度重復(fù)的飲片成分也驗證了部分中藥飲片具有雙向調(diào)節(jié)兩系統(tǒng)功能的作用。

圖6 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片及其成分統(tǒng)計Fig.6 Statistics of decoction pieces in Chinese patent medicine and their components in treatment of respiratory and digestive system diseases in children

2.4.1 分子理化性質(zhì)分析 對治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)中成藥飲片特有的698 和440 種成分進(jìn)行理化性質(zhì)分析，見表1。可看出，除了油水分配系數(shù)和定量評估類藥性之外，芳香環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量、氫給體/受體等7 個理化性質(zhì)的|μ|均大于1.96，說明治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)中藥飲片成分在這7種理化性質(zhì)上具有顯著性差異。定量評估類藥性（quantitative estimate of drug-likeness，QED）的μ值為-3.35，說明治療兒童消化系統(tǒng)中成藥飲片成分類藥性更強(qiáng)，更易被開發(fā)成新藥。

表1 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥高頻飲片成分的重要分子理化性質(zhì)Table 1 Important molecular physicochemical properties of components from high frequency decoction pieces in Chinese patent medicines for treating respiratory and digestive system diseases in children

另外，溶解度是影響藥物吸收發(fā)揮藥效的關(guān)鍵因素，中藥中有效成分多為相對分子質(zhì)量大、溶解度差的天然活性成分，這些性質(zhì)也直接導(dǎo)致了其口服吸收差、生物利用度低，從而阻礙了其在制劑中的應(yīng)用[19-20]。油水分配系數(shù)是評價藥物溶解度和組織滲透性，預(yù)測藥物吸收的重要參數(shù)，而拓?fù)錁O性表面積（topological molecular polar surface area，TPSA）是基于極性表面積對化合物的脂溶性和水溶性進(jìn)行描述的物理參數(shù)，對兩系統(tǒng)單獨(dú)成分的理化性質(zhì)進(jìn)行描述，發(fā)現(xiàn)油水分配系數(shù)（lgP）和TPSA的μ值分別為-0.05 和7.42，說明治療兒童呼吸系統(tǒng)中成藥飲片成分的水溶性更大，從芳香環(huán)數(shù)、分子環(huán)數(shù)、相對分子質(zhì)量的μ值也可以看出治療兒童消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分相對分子質(zhì)量較大，芳香環(huán)數(shù)和分子環(huán)數(shù)更多，結(jié)構(gòu)更加剛性，從而水溶性也相對較差。從理化性質(zhì)角度可看出治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分的水溶性更大，可以更好地在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，而治療兒童消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分結(jié)構(gòu)更加剛性，脂溶性更強(qiáng)，更容易穿透細(xì)胞膜從而被吸收。

圖8 高頻Murcko 骨架結(jié)構(gòu)Fig.8 Structures of high-frequency Murcko skeleton

2.4.2 Murcko 骨架分析 Murcko 骨架是從化合物分子結(jié)構(gòu)中除去多余側(cè)鏈，提取母核，對化合物骨架進(jìn)行分析的方法[21]。治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分Murcko 骨架分析結(jié)果見圖7、8。治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分共篩選得到1565 種Murcko 骨架，累計頻次4304 次；治療兒童消化系統(tǒng)疾病中成藥飲片成分篩選得到1337種Murcko骨架，累計頻次4196次；兩系統(tǒng)共享Murcko骨架22 種，在呼吸系統(tǒng)中累計出現(xiàn)頻次1234 次，消化系統(tǒng)中累計出現(xiàn)頻次1265 次，可見共享骨架在兩系統(tǒng)中出現(xiàn)次數(shù)均較多。其中共享Murcko 骨架中占比較高的前5 種分別為苯環(huán)（1088 次，42.52%）、黃酮（382 次，14.93%）、環(huán)烯烴（239 次，9.34%）、甾體（133 次，5.20%）及五環(huán)三萜（128 次，5.00%）。此外，除去5 種占比較高的共享Murcko 骨架之外，兩系統(tǒng)中分別占比前5 位的Murcko 骨架見表2。

圖7 共享Murcko 骨架占比Fig.7 Ratio of Share Murcko skeleton

表2 治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)中成藥飲片成分的5 種高頻Murcko 骨架Table 2 Five high-frequency Murcko skeletons of components from decoction pieces in Chinese patent medicines for treating respiratory and digestive system diseases in children

對比治療兒童呼吸和消化系統(tǒng)中成藥飲片成分Murcko 骨架，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)治療藥物中黃酮類成分和香豆素類成分占比較高。黃酮類成分廣泛存在于植物中，在清熱解毒類中藥中，黃酮類成分如黃芩素、漢黃芩素等除了具有清熱解毒、抑制微生物生長作用外，還具有增加排尿、輕度抑制實驗性氣喘、保護(hù)肝臟等作用[22]；而香豆素類成分具有抗菌消炎、抗病毒等與清熱解毒功效相關(guān)的藥理作用，如茵陳和濱蒿中含有蒿七葉內(nèi)酯二甲醚，可用來治療急性肝炎[23]。消化系統(tǒng)治療藥物中占比較高的骨架為黃酮類和蒽醌類，槲皮素是具有多種生物活性的黃酮類成分，研究報道其可通過肌球蛋白的磷酸化程度和Mg2+-ATP酶活性來調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌功能，同時具有抗炎、抗過敏等藥理作用[24]。此外，蒽醌類成分可促進(jìn)腸胃蠕動，具有瀉下作用，紀(jì)曉萍等[25]采用潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型，對大黃中游離蒽醌的瀉下、腸推進(jìn)能力的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大黃中的蒽醌類成分能有效抑制胰酶分泌，可促進(jìn)胃液分泌，有健胃助消化作用。綜上，說明兩系統(tǒng)部分高頻骨架和功能具有一定相關(guān)性。

3 討論

呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病為兒童高發(fā)疾病，對兒童用中成藥進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)多集中在小兒呼吸和消化系統(tǒng)。本研究從兩系統(tǒng)劑型、所含飲片和飲片中成分的角度對兩系統(tǒng)中成藥進(jìn)行分析。在劑型方面，發(fā)現(xiàn)兩系統(tǒng)常用劑型多為顆粒劑、口服液、丸劑等，其中顆粒劑、口服液雖服用攜帶方便但不易更改劑量，于不同年齡段兒童來說用藥劑量不便加減，而丸劑雖然常包被糖衣且制備成卡通形狀以誘導(dǎo)兒童服用，具有緩釋的特點，但丸劑本身不便兒童吞咽，且劑量變更存在隨意性，常引發(fā)兒童用藥劑量不準(zhǔn)、藥效差等問題，且在劑型設(shè)計時應(yīng)充分考慮疾病特點，如呼吸系統(tǒng)多為急性發(fā)作，可選擇速釋制劑如氣霧劑等[26]，而消化系統(tǒng)疾病多發(fā)生在胃腸，劑型設(shè)計時應(yīng)充分考慮藥物的穩(wěn)定性，可選擇腸溶衣包裹或直腸給藥等新型給藥方式[27]。

對常用飲片及其相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行分析，分別得出了兩系統(tǒng)的用藥特點和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)用藥集中在清熱藥，藥性以寒涼為主，多歸肺經(jīng)；消化系統(tǒng)用藥多集中在消食藥，藥性以溫平為主，多入脾、胃經(jīng)；發(fā)現(xiàn)兩系統(tǒng)用藥特點與本身疾病的特點相一致，且兩系統(tǒng)飲片使用重疊率較高，說明呼吸和消化系統(tǒng)疾病密不可分。另外，通過分析兩系統(tǒng)飲片使用情況，可看出消化系統(tǒng)飲片多使用炮制品以緩和藥性，相比之下呼吸系統(tǒng)中成藥中炮制品出現(xiàn)的次數(shù)較少，兒童臟腑嬌弱，在使用中藥時應(yīng)充分考慮飲片藥性，對于兒童中成藥研發(fā)而言選擇適當(dāng)?shù)呐谥破酚葹橹匾?/p>

對兩系統(tǒng)飲片成分骨架及理化性質(zhì)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共有骨架在兩系統(tǒng)中累計出現(xiàn)頻次較高，結(jié)合兩系統(tǒng)用藥多聯(lián)合使用的特點[28-30]，說明骨架分析結(jié)果的可靠性。對治療兩系統(tǒng)中成藥飲片成分獨(dú)有骨架類型的分析發(fā)現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)常用骨架為黃酮類，多具有清熱解毒作用，而消化系統(tǒng)常用骨架為蒽醌類，多具有瀉下作用，以上分析結(jié)果為兒童中成藥設(shè)計提供了另一種思路，即結(jié)合適應(yīng)證從成分骨架角度出發(fā)選擇具有相應(yīng)功能特點的骨架類型，以降低中藥成分體系的復(fù)雜性與兒童服用過多引起肝腎毒性等不良反應(yīng)。對成分理化性質(zhì)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)用藥成分水溶性較大，而消化系統(tǒng)用藥成分的脂溶性更強(qiáng)，中藥的成分復(fù)雜，生物利用度常較差，通過對成分理化性質(zhì)進(jìn)行分析可以指導(dǎo)成分結(jié)構(gòu)修飾及合理選擇優(yōu)勢組分研發(fā)新藥。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘和化學(xué)信息學(xué)的方法對兒童呼吸和消化系統(tǒng)中成藥處方進(jìn)行分析，獲得了兩系統(tǒng)中成藥處方的高頻中藥飲片、飲片性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)藥物組合等，從飲片成分出發(fā)，比較了兩系統(tǒng)用藥成分的理化性質(zhì)和Murcko 骨架特征，從微觀層面分析了兩系統(tǒng)的功效和化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)之間的內(nèi)在聯(lián)系，為兒童兩系統(tǒng)疾病的合理用藥和新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突