融入異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特征的深度學(xué)習(xí)預(yù)測中藥靶點(diǎn)

黃群富，丁長松，2

（1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 信息科學(xué)與工程學(xué)院，長沙 410208；2 湖南省中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析實(shí)驗(yàn)室，長沙 410208）

0 引言

中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、療效顯著，但對(duì)中藥成分、治療靶點(diǎn)的作用機(jī)制仍知之甚少，給臨床精準(zhǔn)治療帶來了極大挑戰(zhàn)。然而，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，很多潛在成分與靶點(diǎn)間的關(guān)系尚未明確。通過生物實(shí)驗(yàn)，分別從中藥的成分研究其作用靶點(diǎn)花費(fèi)的時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本大且難以實(shí)現(xiàn)。因此，研究快速高效的中藥成分-靶點(diǎn)相互作用預(yù)測方法亟不可待。

中藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵，在于探究中藥多成分與多靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系?，F(xiàn)有的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法預(yù)測中藥靶點(diǎn)方法，主要以分子指紋、分子描述符結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)為主［1］，忽略了中藥、成分、靶點(diǎn)3者之間的潛在聯(lián)系，不利于模型的泛化調(diào)用。目前，網(wǎng)絡(luò)分析已廣泛應(yīng)用于疾病分類、生物醫(yī)療、新藥研發(fā)等領(lǐng)域，其有效性已在實(shí)踐中得到驗(yàn)證。如：Hao等［2］針對(duì)藥物-靶點(diǎn)相互作用，提出一種雙網(wǎng)絡(luò)集成邏輯矩陣分解的相似性度量方法；于亞運(yùn)等［3］基于分子指紋相似度構(gòu)建中藥成分-靶點(diǎn)相互作用分類模型。此類方法的準(zhǔn)確度很大程度依賴于分子結(jié)構(gòu)相似性。近年來，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Deep Neural Network，DNN）結(jié)合傳統(tǒng)算法已成功應(yīng)用于海量、復(fù)雜的藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析［4］。如：使用DNN 和因子分解機(jī)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)學(xué)習(xí)特征的高階及低階表達(dá)式［5］；利用XGBoost 確定藥物分子指紋非冗余特征［6］，并通過DNN 提高藥物靶點(diǎn)分類模型精度等。

本文針對(duì)傳統(tǒng)中藥靶點(diǎn)預(yù)測忽略中藥、成分、靶點(diǎn)之間的潛在聯(lián)系和藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)研究中存在特征提取不全、過于依賴結(jié)構(gòu)相似性的問題，提出了一種基于中藥-成分-靶點(diǎn)（Traditional Chinese Medicine-Ingredient-Target，TCMIT）3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的中藥靶點(diǎn)預(yù)測方法。利用結(jié)構(gòu)相似性和關(guān)聯(lián)矩陣構(gòu)建TCMIT 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，使用數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)算法提取網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣?，并結(jié)合深度學(xué)習(xí)建立TCMIT-DNN 中藥成分-靶點(diǎn)相互作用分析模型，通過異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)從分子維度分析中藥治療疾病的現(xiàn)代物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 方 法

基于成分SMILES 相似性、靶點(diǎn)氨基酸序列相似性，以及已知相互作用的中藥-成分、成分-靶點(diǎn)關(guān)系，構(gòu)建TCMIT 3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。采用重啟隨機(jī)游走、高斯核算法，分別提取層內(nèi)相似性網(wǎng)絡(luò)和層間異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣鳎唤Y(jié)合信息熵，分別融合成分、靶點(diǎn)特征矩陣，并利用DNN 構(gòu)建分類模型。本文整體框架如圖1 所示。

圖1 融入“中藥-成分-靶點(diǎn)”異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特征的深度學(xué)習(xí)預(yù)測中藥靶點(diǎn)框架Fig.1 Prediction of traditional Chinese medicine targets based on deep learning on integrated “TCM-ingredient-target” network features

1.1 結(jié)構(gòu)相似性計(jì)算

令D ＝｛d1，d2，…，dI｝ 表示中藥集合；I為中藥總數(shù)；C ＝｛c1，c2，…，cJ｝ 表示中藥包含的成分集合；J為成分總數(shù)；T ＝｛t1，t2，…，tK｝ 表示種屬來源于Human 物種的靶點(diǎn)集合；K為靶點(diǎn)總數(shù)。

利用Jaccard 算法［7］，分別計(jì)算成分?jǐn)U展連通性指紋向量的結(jié)構(gòu)相似性，構(gòu)建成分相似矩陣SIMingre∈RJ×J。公式如下：

式中，ci、cj分別表示兩種成分的指紋向量。

利用史密斯-沃特曼（Smith-Waterman）算法［8］，計(jì)算兩個(gè)不等長氨基酸序列的相似性，構(gòu)建靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似矩陣SIMtarget∈RK×K。公式如下：

式中，空位罰分?jǐn)?shù)w設(shè)為2，若當(dāng)前對(duì)比的兩個(gè)元素相同，則s為3，否則s為-3。

1.2 TCMIT 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

中藥、成分、靶點(diǎn)分別作為3 個(gè)相似性網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，根據(jù)節(jié)點(diǎn)間的相互作用關(guān)系，定義連接中藥層與成分層的鄰接矩陣M∈RI×J、連接成分層和靶點(diǎn)層的鄰接矩陣N∈RJ×K。當(dāng)矩陣中存在相互作用關(guān)系時(shí)編碼為1，否則編碼為0。編碼為1 表示異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)相應(yīng)的節(jié)點(diǎn)間存在連邊，編碼為0 則不存在連邊，分別構(gòu)建“中藥-成分”、“成分-靶點(diǎn)”異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)；以成分層為連接層，將“中藥-成分”、“成分-靶點(diǎn)”異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)融合為TCMIT 3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（如圖1 中第三部分所示）。

1.3 相似性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣魈崛?/h3>

中藥成分-靶點(diǎn)相互作用的預(yù)測過程，可被視為節(jié)點(diǎn)同時(shí)在成分層相似性網(wǎng)絡(luò)和靶點(diǎn)層相似性網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)游走的過程。重啟隨機(jī)游走（Random Walk with Restart，RWR），對(duì)于解決具有多種異構(gòu)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的生物網(wǎng)絡(luò)計(jì)算具有一定優(yōu)勢［7］，可利用相似性網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)湎嗨菩詷?gòu)建RWR相似矩陣。以成分層網(wǎng)絡(luò)為例：

定義成分層轉(zhuǎn)移概率矩陣TC∈RJ×J，其中TC（ci，cj）為隨機(jī)游走過程中，成分節(jié)點(diǎn)i到達(dá)j的概率，計(jì)算公式如下：

1.4 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣魈崛?/h3>

利用藥物靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系，計(jì)算藥物高斯核相互作用屬性（Gaussian Interaction Profile，GIP）相似性方法［9］，同時(shí)計(jì)算“中藥-成分”和“成分-靶點(diǎn)”異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相似性GIPingre∈RJ×J和GIPtarget∈RK×K。以GIPingre為例，計(jì)算公式如下：

其中，f（ci）表示在鄰接矩陣M中，成分ci與所有中藥的對(duì)應(yīng)關(guān)系；γd為控制核寬度的調(diào)節(jié)參數(shù)；J為成分集合的總數(shù)；的值則是根據(jù)使用高斯核的經(jīng)驗(yàn)而設(shè)置。

1.5 特征融合

計(jì)算相似矩陣信息熵可獲得其攜帶多少信息，信息熵越小表示該相似矩陣中隨機(jī)信息越少，從而能為特征矩陣提供更大、更豐富的信息量。在異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，使用信息熵算法融合各特征矩陣，降低矩陣中數(shù)據(jù)噪聲的影響。以矩陣SIMtarget∈RK×K為例，信息熵計(jì)算如下：

其中，P（ti，tj）表示靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)i和j在網(wǎng)絡(luò)中相連的概率值，計(jì)算公式如下：

SIMingre、RWRingre、RWRtarget、GIPingre、GIPtarget矩陣的信息熵值計(jì)算與SIMtarget矩陣類似。根據(jù)熵值確定各矩陣融合權(quán)重，分別將成分和靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息、相似性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫畔?、異?gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫畔⒕€性融合，構(gòu)建成分特征矩陣FEAingre∈RJ×J和靶點(diǎn)特征矩陣FEAtarget∈RK×K。融合公式如下：

其中，F(xiàn)EAingre(i，j) ∈［0，1］表示成分ci與cj經(jīng)信息融合后的值，F(xiàn)EAtarget(i，j) 與其類似。

1.6 TCMIT-DNN 分類模型

DNN 采用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將復(fù)雜映射分解為一系列嵌套的簡單映射，以逐層抽象實(shí)現(xiàn)從局部特征到整體特征提取解決復(fù)雜問題。異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩钥杀硎緸楣?jié)點(diǎn)的特征向量，利用DNN 的非線性擬合能力構(gòu)建TCMIT-DNN 模型，預(yù)測異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上中藥成分和靶點(diǎn)的相互作用。當(dāng)鄰接矩陣N（i，j）＝1 時(shí)，表示ci與tj存在相互作用，則將ci與tj視為中藥成分-靶點(diǎn)對(duì)正例樣本（y ＝1），當(dāng)鄰接矩陣N（i，j）＝0 時(shí)，則將其視為負(fù)例樣本（y ＝0），樣本特征向量v定義如下：

其中，F(xiàn)EAingre(i，：) 表示矩陣FEAingre的第i行，F(xiàn)EAtarget(j，：) 表示矩陣FEAtarget的第j行。因此，F(xiàn)EAingre(i，：) 和FEAtarget(j，：) 經(jīng)concat（·）拼接后，生成（J ＋K）維的樣本特征向量v，J和K分別為成分、靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集總數(shù)。

TCMIT-DNN 模型由一個(gè)輸入層、3 個(gè)隱含層和一個(gè)輸出層組成。樣本特征向量v由輸入層神經(jīng)元流向下一層神經(jīng)元，通過3 個(gè)隱含層的非線性函數(shù)運(yùn)算后傳遞至輸出層，輸出v預(yù)測為正例和負(fù)例的概率值。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 數(shù)據(jù)

本文采用的數(shù)據(jù)來源于中藥藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫。在BindingDB 數(shù)據(jù)庫（網(wǎng)址http：／／www.bindingdb.org／）中收集所有包含Human 物種來源的靶點(diǎn)，共計(jì)2 135 個(gè)，將靶點(diǎn)信息在TCMID 數(shù)據(jù)庫（網(wǎng)址http：／／www.megabionet.org／）中查詢其具有相互作用的成分，共計(jì)1 633 個(gè)，將成分信息在Herb 數(shù)據(jù)庫（網(wǎng)址http：／／herb.ac.cn／）查詢其具有所屬關(guān)系的中藥，共計(jì)1 558個(gè)，并收集成分SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry Specification，SMILES）信息及靶點(diǎn)氨基酸序列信息。

2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.2.1 建立TCMIT-DNN 分類模型

中藥集合D、成分集合C、靶點(diǎn)集合T的數(shù)量I、J、K分 別 為1 558、1 633、2 135，由Jaccard 和Smith-Waterman算法分別計(jì)算中藥成分和靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)相似性，構(gòu)建結(jié)構(gòu)相似矩陣SIMingre∈RJ×J和SIMtarget∈RK×K，并結(jié)合中藥-成分和成分-靶點(diǎn)的關(guān)聯(lián)關(guān)系構(gòu)建TCMIT 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。在RWR 算法中，初始隨機(jī)游走矩陣主對(duì)角線的值為1，其余值為0；重啟概率a設(shè)置為0.5；基于成分-成分和靶點(diǎn)-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建具有相似性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯木仃嘡WRingre∈RJ×J和RWRtarget∈RK×K。在GIP 算法中，調(diào)節(jié)核寬度的參數(shù)設(shè)置為1，基于中藥-成分和成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建具有異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯木仃嘒IPingre∈RJ×J和GIPtarget∈RK×K；分別計(jì)算SIMingre、RWRingre、RWRtarget、GIPingre、GIPtarget和SIMtarget矩陣的信息熵值，并確定特征矩陣融合權(quán)重，結(jié)果見表1。融合后生成中藥成分特征矩陣FEAingre∈RJ×J和靶點(diǎn)特征矩陣FEAtarget∈RK×K，并將中藥成分、靶點(diǎn)結(jié)合鄰接矩陣N∈RJ×K拼接生成中藥成分-靶點(diǎn)對(duì)，作為DNN 的輸入。

表1 相似矩陣信息熵值Tab.1 Information entropy of similarity matrix

中藥成分-靶點(diǎn)對(duì)存在相互作用的38 286 條數(shù)據(jù)作為正例樣本集，將中藥成分和靶點(diǎn)隨機(jī)組合，可以獲取344.816 9 萬條未知標(biāo)簽的組合樣本數(shù)據(jù)，并在未知標(biāo)簽的數(shù)據(jù)中隨機(jī)選取與正例樣本集數(shù)量相同的作為負(fù)例樣本集［2］。生成正例和負(fù)例樣本集后，將其混合并打亂生成76 572*3 768 的樣本數(shù)據(jù)，按比例8 ∶1 ∶1 劃分訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測試集。

本文選用python3.7 編程語言結(jié)合Pytorch 框架建立TCMIT-DNN 模型。模型為5 層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，輸入層神經(jīng)元數(shù)為中藥成分ci與靶點(diǎn)tj特征向量維數(shù)之和，共計(jì)3 768 個(gè)；隱含層神經(jīng)元數(shù)分別為128、64、32；輸出層神經(jīng)元數(shù)為2 個(gè)；采用非線性激活函數(shù)ReLU，學(xué)習(xí)率設(shè)為0.001，batch_size 一次性輸入模型中的樣本數(shù)設(shè)為64，epochs 數(shù)據(jù)訓(xùn)練輪次設(shè)為50；模型的損失函數(shù)loss采用交叉熵（Cross Entropy Loss），其公式如（13）：

式中，n為樣本數(shù)量，yi表示第i個(gè)中藥成分-靶點(diǎn)對(duì)的實(shí)際標(biāo)簽，正例為1，負(fù)例為0，pi表示樣本i預(yù)測為正例標(biāo)簽的概率。

2.2.2 模型性能指標(biāo)

為檢驗(yàn)TCMIT-DNN 模型的分類結(jié)果并對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估，遵循二分類模型評(píng)估指標(biāo)，采用ROC曲線下面積（Area Under the ROC Curve，AUC）、準(zhǔn)確率（Accuracy，ACC）和F1 值（F-Measure）從不同角度評(píng)估模型性能。

2.3 對(duì)比實(shí)驗(yàn)分析

2.3.1 消融實(shí)驗(yàn)

為檢驗(yàn)TCMIT-DNN 模型整合異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯挠行?，分別使用包含傳統(tǒng)屬性特征的STRDNN 模型、包含層內(nèi)相似性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯腞WRDNN 模型、包含層間異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯腉IPDNN 模型進(jìn)行對(duì)比；為檢驗(yàn)信息熵融合相似矩陣的有效性，使用相似矩陣融合權(quán)重取均值的ENTDNN 模型進(jìn)行對(duì)比。各模型相似矩陣融合權(quán)重見表2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 5 種算法性能比較Tab.3 Performance comparison of 5 algorithms

在相同測試集、實(shí)驗(yàn)參數(shù)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下，使用信息熵整合網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯腡CMIT-DNN 模型AUC值、F1 值、ACC值均為最高，較傳統(tǒng)屬性特征STRDNN 模型分別提升了4%、5.6%、5.4%。結(jié)果表明，本文整合異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鳎兄谥兴幊煞?靶點(diǎn)相互作用分析模型性能提升，同時(shí)信息熵算法有利于降低相似矩陣數(shù)據(jù)噪聲的影響。

2.3.2 與基線模型對(duì)比

為檢驗(yàn)TCMIT-DNN 模型在中藥成分-靶點(diǎn)相互作用分析優(yōu)越性，將其與近年來基于指紋相似度常用的隨機(jī)森林（Random Forest，RF）模型［3］、梯度提升樹（Gradient Boosting Decision Tree，GBDT）模型［10］、支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）模型［11］進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。RF、GBDT、SVM 模型采用成分和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似性作為輸入，利用網(wǎng)格搜索法尋找最優(yōu)參數(shù)組合，TCMIT-RF、TCMIT-GBDT、TCMIT-SVM 分別為RF、GBDT、SVM 模型在使用TCMIT 3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)策略后的模型，其中分類模型的參數(shù)保持一致。RF 分類模型的參數(shù)為：子樹的數(shù)量為100，最大深度為10；GBDT 分類模型的參數(shù)為：子樹的數(shù)量為50，最大深度為5，子采樣系數(shù)為0.7；SVM 分類模型的參數(shù)為：懲罰系數(shù)C為1，核函數(shù)為線性核函數(shù)。

由表4 可知，在相同測試集上的評(píng)價(jià)指標(biāo)表明，TCMIT-DNN 具有最高的AUC、F1值和準(zhǔn)確率，TCMIT-GBDT和TCMIT-RF 模型效果稍差，TCMITRF 模型效果較差。究其原因，是由于TCMIT-DNN模擬人腦的工作原理建立多個(gè)函數(shù)單元，以及其強(qiáng)大的非線性擬合能力，能很好地模擬成分和靶點(diǎn)的子結(jié)構(gòu)，并有效處理具有空間拓?fù)涮卣鞯牟灰?guī)則數(shù)據(jù)，通過驗(yàn)證集調(diào)整確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)參數(shù)，建立高精度判別模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，在對(duì)中藥成分和靶點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行TCMIT 3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和網(wǎng)絡(luò)特征提取后，GBDT、SVM 和RF 模型的性能均有不同程度的提升。其中，TCMIT 網(wǎng)絡(luò)結(jié)合DNN 模型效果最好，表明TCMIT 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)策略能有效提取中藥多成分、多靶點(diǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)特征，從而提升中藥成分與靶點(diǎn)相互作用的分類性能。

表4 常用算法性能比較Tab.4 Performance comparison of common algorithms

2.4 案列分析

以黃芪為例基于TCMIT-DNN 模型預(yù)測中藥成分和靶點(diǎn)的關(guān)系。將黃芪的成分信息按TCMIT 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)策略編碼后，輸入模型得到預(yù)測靶點(diǎn)，并利用Cytoscape 軟件構(gòu)建黃芪成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，由網(wǎng)絡(luò)圖的度篩選出重要潛在靶點(diǎn)，并通過藥物化學(xué)、藥理等理論分析結(jié)果，以此驗(yàn)證TCMIT-DNN 模型的有效性。

利用預(yù)測結(jié)果構(gòu)建黃芪成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算黃芪成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖的度值，并以排序前10 的靶點(diǎn)作為最終的潛在靶點(diǎn)，最終結(jié)果見表5。

表5 黃芪靶點(diǎn)預(yù)測結(jié)果分析Tab.5 Analysis of target prediction results of Huangqi

將結(jié)果進(jìn)行中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證，以及從DrugBank、OMIM 數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)中獲取靶點(diǎn)功能和已知藥物進(jìn)行分析。分析結(jié)果表明，NQO1、ABCB1、AURKB、ADRB1 均得到中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證，在其余靶點(diǎn)中，HRH1 基因大量表達(dá)于平滑肌和神經(jīng)元中參與覺醒、情緒和激素分泌的控制，靶向HRH1有助于早期治療一些自身免疫性疾病［12］；Huai等［13］發(fā)現(xiàn)，KAT8 通過促進(jìn)I 型干擾素的產(chǎn)生，保護(hù)突變小鼠抗病毒感染；DDX1 基因與抗病毒免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［14］；LIPE 的缺失會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加［15］；ADAMTS13 是一種多結(jié)構(gòu)域蛋白酶，其缺陷會(huì)導(dǎo)致微血管過程觸發(fā)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的補(bǔ)體激活，從而引發(fā)血栓性微血管病［16］。上述結(jié)果體現(xiàn)了黃芪鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)免疫力、抗突變、抗病毒、抗腫瘤、降血糖、預(yù)防周圍血管病變的藥理作用。

3 結(jié)束語

中藥治療通過多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑綜合調(diào)節(jié)，作用于機(jī)體治療疾病，其作用機(jī)理具有明顯的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，且其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有明顯的異構(gòu)特性?，F(xiàn)有的基于分子結(jié)構(gòu)相似性分析中藥成分-靶點(diǎn)相互作用的方法忽略了中藥、成分、靶點(diǎn)3 者之間的復(fù)雜關(guān)系，導(dǎo)致分析結(jié)果不夠精準(zhǔn)。本研究通過TCMIT3 層異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)建立中藥、成分、靶點(diǎn)3 者之間的聯(lián)系，并利用數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)合深度學(xué)習(xí)技術(shù)預(yù)測中藥靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)表明所有對(duì)比模型結(jié)合TCMIT 異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)策略時(shí)分類性能均得到提升，其中TCMITDNN 模型均優(yōu)于其他常用模型，并將模型有效應(yīng)用于黃芪的中藥靶點(diǎn)預(yù)測。本研究的中藥靶點(diǎn)虛擬篩選方法充分利用了不同特征的優(yōu)勢，降低了傳統(tǒng)依賴于結(jié)構(gòu)相似性特征和單一描述符的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)擬合了中藥多成分、多靶點(diǎn)之間潛在聯(lián)系，減輕特征提取的影響，有望應(yīng)用于分子維度分析中藥的現(xiàn)代物質(zhì)基礎(chǔ)。