兒童孤獨(dú)癥譜系障礙行為的孕前和孕期危險(xiǎn)因素研究

董靜怡，杜文冉，崔立華，王蘭英，張 陽

(1.唐山市婦幼保健院兒保科，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 唐山 063200)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)屬于神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，主要特征包括行為刻板、社交障礙、興趣局限與溝通障礙等。以往調(diào)查顯示，全球ASD發(fā)病率具有逐年升高趨勢，其中美國ASD發(fā)病率高達(dá)16.8‰[1]。亦有報(bào)道稱，我國ASD發(fā)病率約為7.0‰[2]。相關(guān)研究表明，ASD兒童具有較高的致殘率，成年后一般無法獨(dú)立生活，且很難融入社會(huì)，增加了家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。目前我國越來越關(guān)注小兒神經(jīng)行為發(fā)育方面的問題?，F(xiàn)階段，對(duì)ASD的治療尚缺乏有效藥物，臨床早期準(zhǔn)確識(shí)別兒童ASD，并采取康復(fù)干預(yù)措施，可有效地改善其預(yù)后。以往研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童于6～12月齡時(shí)即產(chǎn)生了異常征兆，但因?yàn)楦改溉狈υ摲矫娴恼J(rèn)識(shí)，無法判斷ASD的行為表現(xiàn)，容易延誤診治，增加了后期的治療難度[4-5]。探究ASD的危險(xiǎn)因素，可對(duì)其早期篩查起到重要指導(dǎo)作用。目前，兒童ASD發(fā)生的相關(guān)因素屬于臨床研究熱點(diǎn)，且存在一定的爭議。本文主要探討兒童ASD行為孕前及孕期的相關(guān)危險(xiǎn)因素，期望為ASD的篩查提供一定的指導(dǎo)建議。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2016年2月至2018年3月于唐山市婦幼保健院行孕期保健的2 102名產(chǎn)婦及其單胎新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①長期居住于本地，并于本院定期接受產(chǎn)前檢查；②可以正常溝通交流；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①流產(chǎn)、雙胎或者引產(chǎn)者；②資料不完整者；③新生兒先天性畸形、智力發(fā)育不全、重度窒息及存在器質(zhì)性疾病等。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

收集產(chǎn)婦的臨床資料，①孕前資料：年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、夫妻文化水平、產(chǎn)次、孕前吸煙/被動(dòng)吸煙、孕前飲酒、孕前3個(gè)月是否具有不良因素接觸史(如常在電腦前工作、接觸重金屬物質(zhì)/農(nóng)藥/放射線、受到精神刺激等)；②孕期資料：孕期吸煙/被動(dòng)吸煙、孕期飲酒、孕期是否具有不良因素接觸史、孕期情緒、妊娠合并癥、妊娠并發(fā)癥、孕期服藥類別、分娩方式、分娩時(shí)孕周。

隨訪并評(píng)定36月齡幼兒的ASD行為：采用兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(CARS)[6]，其涉及人際交往、情感反應(yīng)、模仿、軀體運(yùn)動(dòng)、視覺反應(yīng)、與非生命物體之間的關(guān)系、聽覺反應(yīng)等總共15項(xiàng)內(nèi)容，且各項(xiàng)評(píng)分范圍為1～4分，評(píng)分越高表示孤獨(dú)癥傾向越嚴(yán)重，界值為30分，超過30分為異常；由兩名專業(yè)醫(yī)師依據(jù)美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)——第5版》(DSM-5)[7]提出的ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)作出診斷。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分率)表示[n(%)]，采用χ2檢驗(yàn)；用Logistic回歸模型分析兒童ASD的危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1隨訪與評(píng)定情況

在2 102名幼兒中，診斷為ASD者21例(1.00%)，為ASD組；其他2 081名(99.00%)為正常幼兒，為非ASD組。

2.2兩組臨床資料情況

兩組產(chǎn)婦的年齡、孕前BMI、丈夫文化水平、產(chǎn)次、孕前吸煙/被動(dòng)吸煙、孕前飲酒、孕期飲酒、妊娠合并癥、妊娠并發(fā)癥、孕期服藥類別(抗感染藥、維生素礦物質(zhì)類、激素)、分娩方式及分娩時(shí)孕周的分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組的產(chǎn)婦文化水平、孕前3個(gè)月具有不良因素接觸史、孕期吸煙/被動(dòng)吸煙、孕期具有不良因素接觸史、孕期情緒的分布比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料分布的比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical data of the pregnant women between the two groups[n (%)]

因素ASD組(n=21)非ASD(n=2 081)χ2P產(chǎn)婦文化水平8.1880.017 初中及以下12(57.14)624(29.99) 高中7(33.33)839(40.31) 大學(xué)及以上2(9.52)618(29.70)丈夫文化水平2.0060.367 初中及以下9(42.86)707(33.97) 高中9(42.86)792(38.06) 大學(xué)及以上3(14.29)582(27.97)產(chǎn)次2.6370.104 ≤2次20(95.24)2 059(98.94) >2次1(4.76)22(1.06)孕前吸煙/被動(dòng)吸煙3(14.29)146(7.02)0.7470.387孕前飲酒2(9.52)125(6.01)0.0450.832孕前3個(gè)月具有不良因素接觸史10(47.62)395(18.98)9.1980.002孕期吸煙/被動(dòng)吸煙4(19.05)54(2.59)20.974<0.001孕期飲酒2(9.52)55(2.64)3.7310.053孕期具有不良因素接觸史7(33.33)251(12.06)6.8730.009孕期情緒24.754<0.001 焦慮/抑郁4(19.05)47(2.26) 良好17(80.95)2 034(97.74)妊娠合并癥0.6790.410 有5(23.81)354(17.01) 無16(76.19)1 727(82.99)妊娠并發(fā)癥1.2240.269 有6(28.57)396(19.03) 無15(71.43)1 685(80.97)孕期服用抗感染藥3(14.29)168(8.07)0.4030.525孕期服用維生素礦物質(zhì)類1(4.76)108(5.19)0.1650.684孕期服用激素1(4.76)101(4.85)0.2410.624分娩方式1.1640.281 剖宮產(chǎn)13(61.90)1 042(50.07) 順產(chǎn)8(38.10)1 039(49.93)分娩時(shí)孕周(周)1.1990.549 <373(14.29)166(7.97) 37～4217(80.95)1 774(85.25) >421(4.76)141(6.78)

2.3兒童ASD影響因素的Logistic回歸分析

以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，以ASD為因變量，α納入為0.05，α剔除為0.10，各變量賦值情況見表2。經(jīng)Logistic回歸分析顯示，孕前3個(gè)月和孕期具有不良因素接觸史、孕期吸煙/被動(dòng)吸煙、孕期焦慮/抑郁情緒均為兒童ASD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，產(chǎn)婦文化水平高為兒童ASD的保護(hù)因素(P<0.05)，見表3。

表2 兒童ASD影響因素分析的變量與賦值情況Table 2 Variables and their assignments in analysis of factors influencing ASD in children

表3 兒童ASD影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Results of Logistic regression analysis of factors influencing ASD in children

3討論

3.1兒童ASD行為的產(chǎn)生特征

兒童ASD行為大多產(chǎn)生于3歲前，2～3歲屬于幼兒語言能力及初步社會(huì)交往能力發(fā)育的關(guān)鍵期，亦為培養(yǎng)兒童語言溝通能力及其初步交往能力的最好時(shí)機(jī)，一旦錯(cuò)過這個(gè)重要時(shí)期，將嚴(yán)重影響ASD患兒的預(yù)后[8-9]。因此本研究在幼兒36月齡時(shí)進(jìn)行隨訪及評(píng)定。

3.2兒童ASD行為的影響因素

有研究表明，兒童ASD行為的產(chǎn)生受遺傳及環(huán)境等有關(guān)因素共同影響[10]。本研究顯示，產(chǎn)婦文化水平高是兒童ASD的保護(hù)因素，與何玉瑩等[11]的研究觀點(diǎn)相符。分析原因，可能與文化水平高的產(chǎn)婦更注重整個(gè)孕期的保健，且獲取孕期保健知識(shí)的途徑更多有關(guān)。

本研究顯示，產(chǎn)婦孕前3個(gè)月和孕期具有不良因素接觸史均為兒童ASD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不良因素包括長時(shí)間面對(duì)電腦工作、接觸有害物質(zhì)(放射線、重金屬或者農(nóng)藥等)、受到精神刺激(比如生活環(huán)境嘈雜等)，其中放射線能夠?qū)е绿喝砑按竽X神經(jīng)發(fā)育遲緩；高水平重金屬暴露，比如鉛能夠通過減少垂體對(duì)下丘腦部位的刺激，降低生長激素釋放水平，從而影響到新生兒的神經(jīng)發(fā)育，增加了ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]；嘈雜環(huán)境中，噪聲刺激可引起兒茶酚胺分泌量增加，可能造成血壓升高及子宮反應(yīng)性增強(qiáng)，減少胎盤血流量，使得胎兒處于缺氧狀態(tài)，從而影響到胎兒大腦發(fā)育[13]。相關(guān)研究指出，孕期高危因素不能直接引起兒童ASD發(fā)病，主要是通過提高已有遺傳易感性的方式增加ASD風(fēng)險(xiǎn)[14]。以往研究表明，孕婦吸煙可對(duì)胎兒發(fā)育造成嚴(yán)重影響[15]。亦有研究顯示，孕婦被動(dòng)吸煙過程中，香煙內(nèi)所含有害物質(zhì)可以通過胎盤組織血液循環(huán)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，而相較于成人，胎兒對(duì)該類有害物質(zhì)更敏感[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，孕期吸煙/被動(dòng)吸煙為兒童ASD行為發(fā)生的危險(xiǎn)因素。煙草煙霧里面多種毒性物質(zhì)可以致癌或者造成胎兒畸形，亦或引起基因突變，影響胎兒正常發(fā)育及健康。目前，關(guān)于分娩方式是否屬于兒童ASD影響因素仍存在較大爭議。有研究認(rèn)為，剖宮產(chǎn)屬于兒童ASD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17]。本研究顯示，兩組分娩方式無顯著性差異，與上述研究結(jié)論不同；其可能與本次研究樣本量較少，且為單中心研究，存在一定局限性有關(guān)。另外，剖宮產(chǎn)手術(shù)指征涵蓋范圍較大，因素較多，可能并非剖宮產(chǎn)本身影響兒童ASD發(fā)病。本研究顯示，孕期焦慮/抑郁情緒屬于兒童ASD危險(xiǎn)因素。分析原因，妊娠情緒可對(duì)胎兒腦源性營養(yǎng)因子水平造成影響，而該因子在新生兒娩出前后腦發(fā)育過程中起著重要促進(jìn)作用，相較于孕期具有焦慮/抑郁負(fù)性情緒者，情緒良好的孕婦所產(chǎn)新生兒腦源性營養(yǎng)因子表達(dá)水平更高[18]。

綜上所述，孕前3個(gè)月和孕期具有不良因素接觸史、孕期不良情緒、孕期吸煙/被動(dòng)吸煙均屬于兒童ASD的危險(xiǎn)因素，可針對(duì)這些因素在孕前與孕期進(jìn)行及時(shí)預(yù)警干預(yù)，減少兒童ASD行為的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究具有樣本量較少、且地域單一的不足，故導(dǎo)致結(jié)果可能具有片面性與局限性。因此有待進(jìn)一步大樣本、多中心研究予以補(bǔ)充論證。