基于傾向性評分匹配探討宮頸癌淋巴脈管浸潤對預(yù)后的影響

荊 茹，賀媛媛，呂艷紅，鄒 偉，楊 紅，陳必良，李 佳

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032)

子宮頸癌是女性中常見的惡性腫瘤，2020年全球約有60.4萬新增病例，占所有女性惡性腫瘤的6.6%[1]。2018年，國家癌癥中心公布子宮頸癌的發(fā)病和死亡分別占女性惡性腫瘤第6位和第8位。淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion，LVSI)是惡性腫瘤常見的一種臨床病理現(xiàn)象，其是腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素[2]。但是，LVSI是否為早期宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素仍存在一定爭議。在多項(xiàng)指南與專家共識中均指出，子宮頸癌根治術(shù)后，淋巴結(jié)陽性、子宮旁浸潤或切緣陽性是早期子宮頸癌的高危因素[3-5]，而LVSI則是中危因素之一，需要根據(jù)Sedlis標(biāo)準(zhǔn)來決定是否進(jìn)行輔助治療[6]。本研究利用真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)，采用傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)法來減少偏倚，通過對子宮頸癌手術(shù)治療患者臨床資料的回顧性分析，探討LVSI對早期宮頸癌患者預(yù)后的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2013年3月至2018年12月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科并行宮頸癌根治術(shù)的患者共1 219例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為宮頸鱗癌、腺癌或其他類型，且國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)臨床分期診斷為ⅠA1～ⅡA2及ⅢC期，并行標(biāo)準(zhǔn)的宮頸癌手術(shù)治療；②有完整的病歷、病理及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期宮頸癌；②合并其他器官腫瘤病史；③術(shù)前已接受其他治療方案，如放化療或內(nèi)分泌治療等；④特殊病理類型的宮頸癌；⑤隨訪信息缺失者。

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本次納入研究共988例，根據(jù)患者術(shù)后病理是否存在LVSI分為LVSI(-)組747例和LVSI(+)組241例，見圖1。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程圖及患者的分組Fig.1 Flow chart of study design and patient grouping

本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)(KY20222112-C-1)。

1.2研究方法

1.2.1手術(shù)治療

入院后均與患者及其家屬充分溝通病情，告知手術(shù)及術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)方式為宮頸癌根治術(shù)，且均由手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生完成。

1.2.2術(shù)后治療與隨訪

收集所有患者的臨床病理資料，包括年齡、婚育史、臨床癥狀、腫瘤大小、病理類型、LVSI、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后治療情況等。通過電話、微信或門診等方式對患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后第3年每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、胸部和全腹部CT及盆腹腔超聲等，隨訪患者復(fù)發(fā)及死亡的發(fā)生情況。無病生存期(disease-free survival，DFS)定義為手術(shù)日起至隨訪截止時(shí)間或臨床、病理復(fù)發(fā)時(shí)間?？偵嫫?overall survival，OS)定義為手術(shù)日起至末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間。

1.2.3傾向性評分分析

采用最鄰近匹配法和卡鉗匹配法進(jìn)行組間匹配，采用標(biāo)準(zhǔn)均值差(standardized mean difference，SMD)進(jìn)行PSM后組間均衡性檢驗(yàn)，以SMD<0.1表示匹配效果良好。根據(jù)傾向性得分，采用逆概率加權(quán)(inverse probability of treatment weighting，IPTW)法，對各協(xié)變量在兩組患者之間進(jìn)行加權(quán)處理,并對數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行穩(wěn)定性分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者PSM前后一般情況的比較

在988例宮頸癌患者中，以早期宮頸癌(IA1～I(xiàn)B2期)(n=595，60.2%)及鱗癌(n=883，89.4%)為主。PSM前，LVSI(-)組與LVSI(+)組患者在術(shù)前臨床分期、腫瘤組織學(xué)類型的分布，以及子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯及切緣病變的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，SMD>0.1)。

為了減少不同協(xié)變量引起的偏倚，采用PSM方法，納入年齡、臨床癥狀、FIGO 2018分期、腫瘤組織學(xué)類型、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯及切緣病變等因素，通過最鄰近匹配法，卡鉗值為0.2，將LVSI(-)組與LVSI(+)組進(jìn)行1∶1匹配，兩組分別有214例患者匹配成功，兩組以上的協(xié)變量(除外FIGO 2018分期)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，SMD<0.1)，表明各協(xié)變量在組間均衡分布，見表1。

表1 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of early cervical cancer patients in the LVSI(-) group and the LVSI(+) group before and after

特征PSM前PSM后LVSI(-)組(n=747)LVSI(+)組(n=241)χ2/tPSMDLVSI(-)組(n=214)LVSI(+)組(n=214)χ2/tPSMD腫瘤組織學(xué)類型Fisher0.0170.230Fisher1.0000.049 SCC664(88.9)219(90.9)201(93.9)201(93.9) AC68(9.1)11(4.6)10(4.7)9(4.2) AS6(0.8)3(1.2)1(0.5)1(0.5) 其他9(1.2)8(3.3)2(0.9)3(1.4)子宮體浸潤31(4.1)27(11.2)16.405<0.0010.26715(7.0)18(8.4)0.2960.5870.053子宮旁浸潤8(1.1)12(5.0)Fisher<0.0010.2307(3.3)6(2.8)0.0790.7780.027神經(jīng)侵犯3(0.4)21(8.7)53.116<0.0010.4073(1.4)2(0.9)Fisher1.0000.043切緣病變1(0.1)3(1.2)Fisher0.0470.1351(0.5)0Fisher1.0000.098

2.2 LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年DFS和OS的影響

2.2.1多因素Cox回歸分析情況

采用多因素Cox回歸分析LVSI(+)對患者5年DFS和OS的相對危險(xiǎn)比，并對所有協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。模型Ⅰ調(diào)整變量年齡、FIGO 2018分期及腫瘤組織學(xué)類型，模型Ⅱ在模型Ⅰ的基礎(chǔ)上調(diào)整變量子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯、切緣病變，模型Ⅲ在模型Ⅱ的基礎(chǔ)上調(diào)整變量陰道分泌物增多、接觸性出血及不規(guī)則陰道流血典型臨床癥狀，結(jié)果表明，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Cox回歸分析LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年DFS和OS的影響Table 2 Multivariate Cox regression analyses of the influence of LVSI(+) on 5-year DFS and OS in early cervical cancer patients

2.2.2傾向性評分分析情況

經(jīng)PSM后結(jié)果顯示，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR=2.008(95%CI：1.064～3.790，P=0.032)]；為了避免選擇偏差，根據(jù)傾向性得分，采用IPTW方法對傾向性評分進(jìn)行額外調(diào)整，LVSI(+)依然是早期宮頸癌患者5年OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR=1.773(95%CI：1.082～2.907，P=0.023)]，與多因素Cox回歸分析結(jié)果相似，且具有穩(wěn)定性，見表3。

表3 傾向性評分分析LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年OS的影響Table 3 Effects of LVSI(+) on 5-year OS in early cervical cancer patients according to propensity score matching analysis

2.3 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者預(yù)后情況

本研究截止隨訪日期為2022年1月31日，中位隨訪時(shí)間為60.8個(gè)月(3～106個(gè)月)，失訪59例，占6.0%(59/988)；其中，局部復(fù)發(fā)81例，復(fù)發(fā)率為8.2%(81/988)，死亡78例，死亡率為7.9%(78/988)。

PSM前，LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年無病生存率分別為93.9%和85.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.468，P<0.001)，見圖2A；LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年總生存率分別為94.5%和84.7%，兩組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.182，P<0.001)，見圖2C。

PSM后，LVSI(-)組與LVSI(+)組的中位DFS分別為61.5個(gè)月和52.1個(gè)月，中位OS分別為62.3個(gè)月和53.9個(gè)月。LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年無病生存率分別為91.5%和85.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.698，P=0.017)，見圖2B；LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年總生存率分別為92.5%和85.1%，兩組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.476，P=0.019)，見圖2D。

圖2 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者生存結(jié)局的比較Fig.2 Comparison of survival outcome of early cervical cancer patients in the LVSI(-) group and the LVSI(+) group before and after PSM

3討論

3.1 LVSI對宮頸癌預(yù)后的影響

在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和國內(nèi)有關(guān)專家共識指南中均指出，LVSI是影響宮頸癌預(yù)后的中危因素[7-9]。根據(jù)Sedlis標(biāo)準(zhǔn)要結(jié)合腫瘤大小及浸潤深度來決定是否在術(shù)后輔助放療或放化療，而LVSI能否作為宮頸癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素目前尚不能明確。

Zhang等[10]回顧性分析了429例FIGO(2009)診斷ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的臨床資料，單因素分析表明LVSI陽性是宮頸癌患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素，多因素分析顯示LVSI陽性與遠(yuǎn)處器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)(OR=1.928，95%CI：1.151～3.229，P=0.013)。Balaya等[11]研究發(fā)現(xiàn)，LVSI陽性與患者5年DFS和10年OS預(yù)后不良有關(guān)。Kang等[12]通過對140項(xiàng)共47 965例宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果卻表明LVSI與FIGO診斷為Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者的OS無關(guān)，LVSI對宮頸癌患者預(yù)后的影響具有較大的發(fā)表偏倚(P<0.001～0.539)。

本研究經(jīng)多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，LVSI(+)是早期宮頸癌患者獨(dú)立的預(yù)后不良因素。通過調(diào)整年齡、腫瘤組織學(xué)類型、術(shù)前臨床分期、臨床癥狀、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯、切緣病變陽性等因素后，LVSI(+)仍然是早期宮頸癌患者獨(dú)立的預(yù)后不良因素。

3.2基于傾向性評分分析LVSI(-)/(+)對宮頸癌預(yù)后的影響

目前，大多數(shù)關(guān)于早期宮頸癌手術(shù)與預(yù)后的研究為回顧性分析，普遍存在混雜因素分布不均的現(xiàn)象，從而影響了研究結(jié)論的可靠性。PSM是一種降低混雜效應(yīng)，均衡處理組與對照組之間差異的受試者匹配方法[13-15]?？赏ㄟ^事后隨機(jī)化過程實(shí)現(xiàn)混雜因素間的均衡，從而最大限度地減少處理效應(yīng)估計(jì)的偏倚度[16]。因此，本研究將傾向性評分與傳統(tǒng)回歸分析法相結(jié)合，利用回歸模型篩選出年齡、臨床癥狀、腫瘤FIGO分期、腫瘤組織學(xué)類型、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經(jīng)侵犯及切緣病變等影響組間比較均衡性的因素，再通過PSM，提高兩組受試者上述變量之間的均衡性。最終成功匹配到214對，并比較了兩組5年DFS和OS的差異。

本研究經(jīng)多因素Cox回歸分析結(jié)果表明，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年DFS(HR=2.775，95%CI：1.787～4.309，P<0.001)和5年OS(HR=2.916，95%CI：1.865～4.560，P<0.001)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前研究LVSI與宮頸癌預(yù)后的文獻(xiàn)并不少見，但長期隨訪報(bào)道仍處于相對缺乏狀態(tài)。本研究的中位隨訪時(shí)間為60.8個(gè)月，最長達(dá)106個(gè)月。對生存曲線分析結(jié)果表明，LVSI(+)患者5年無病生存率和5年總生存率均低于LVSI(-)者，兩組局部復(fù)發(fā)率、5年無病生存率和5年總生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示宮頸癌患者的LVSI陽性增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致遠(yuǎn)期預(yù)后不良。

但本研究為回顧性分析，且經(jīng)過PSM后樣本量減少，可能產(chǎn)生一定偏倚；且基于1次單中心的回顧性研究，除了人口學(xué)特征和病理特征外，仍然存在一些治療差異的混雜因素，因此還需要大樣本多中心數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

綜上所述，影響早期宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素較多。采用PSM方法能夠有效降低一些其他變量對危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果的混雜效應(yīng)。早期宮頸癌患者LVSI陽性與患者生存率低和預(yù)后差密切相關(guān)，LVSI是早期宮頸癌患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)之一。