妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不良妊娠結(jié)局的影響因素及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

唐瓊瑛，陳秀英

(萬寧市婦幼保健院，海南 萬寧 571500)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病，可影響每個(gè)器官和心血管、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)，通常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和緩解過程[1-3]。SLE主要影響女性，尤其是在育齡期[4-6]。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，SLE女性患者與男性患者的比例為2∶1至15∶1[7]。傳統(tǒng)上臨床醫(yī)生不鼓勵(lì)SLE女性患者懷孕，因?yàn)閼言袝?huì)加重SLE的癥狀和并發(fā)癥，并增加胎兒嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前越來越多的SLE女性患者成功懷孕，然而，其流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、子癇/子癇前期及其他母嬰并發(fā)癥等不良妊娠結(jié)局較健康女性更常見[9-10]。因此，本研究探討妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建個(gè)體化預(yù)測(cè)妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，為個(gè)體化防治SLE不良妊娠結(jié)局提供參考依據(jù)。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性研究。選擇2016年9月至2021年9月萬寧市婦幼保健院收治的妊娠期SLE患者362例，平均年齡為(29.72±4.97)歲，平均孕周為(31.59±7.89)周。

采用隨機(jī)抽樣法，按照7∶3的比例，將所有患者分配至獨(dú)立訓(xùn)練集(n=254)與獨(dú)立測(cè)試集(n=108)。按照妊娠結(jié)局，將獨(dú)立訓(xùn)練集中的254例妊娠期SLE患者分為訓(xùn)練集妊娠結(jié)局不良組(n=56)與訓(xùn)練集妊娠結(jié)局良好組(n=198)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①SLE患者均符合美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)2009年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②經(jīng)血液學(xué)和影像學(xué)證實(shí)妊娠；③病歷資料完整，且患者及家屬均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②有重要器官功能障礙及惡性腫瘤；③胎兒畸形；④精神異常。

本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20160306)。

1.3標(biāo)本的采集

采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血，在3 000r/min下離心15min，靜置后取上清液，分裝至1.5mL的EP管中，置于-80℃冰箱中備用。

1.4研究的指標(biāo)

應(yīng)用本院“病人信息采集及歸檔系統(tǒng)”對(duì)既往診治的妊娠期SLE患者逐一進(jìn)行梳理。收集包括年齡、胎齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、SLE病程、SLE疾病活動(dòng)評(píng)分(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)、不良孕產(chǎn)史、肺動(dòng)脈高壓、凝血功能異常、肝功能不全、狼瘡性腎炎、心功能不全、子癇前期、腎功能不全、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、妊娠期間的治療情況(羥氯喹、阿司匹林、環(huán)孢素、低分子肝素、等劑量潑尼松、沖擊治療、免疫抑制劑)；檢測(cè)蛋白尿、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗Sj?gren綜合征抗原B(SSB)抗體、抗Sj?gren綜合征抗原A(SSA)抗體、抗非組蛋白核蛋白抗原(Sm)抗體、β2糖蛋白、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗心磷脂抗體(aCL4)、免疫球蛋白-G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白-A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白-M(immunoglobulin M，IgM)。

1.5妊娠結(jié)局的判斷

不良妊娠結(jié)局定義為發(fā)生以下任意單項(xiàng)情況[6]：①晚期妊娠丟失和胎兒宮內(nèi)死亡；②低出生體重胎兒；③早產(chǎn)；④胎兒宮內(nèi)窘迫；⑤胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)緩慢；⑥臍帶繞頸；⑦轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1獨(dú)立訓(xùn)練集中妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的單因素分析

訓(xùn)練集妊娠結(jié)局不良組與訓(xùn)練集妊娠結(jié)局良好組在不良孕產(chǎn)史、aCL4(+)、妊娠期間治療(是否使用阿司匹林、低分子肝素、等劑量潑尼松、沖擊治療)的比例，以及年齡、胎齡、BMI、SLE病程、IgG、IgA、IgM比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；訓(xùn)練集妊娠結(jié)局不良組為肺動(dòng)脈高壓、凝血功能異常、肝功能不全、狼瘡性腎炎、心功能不全、子癇前期、腎功能不全、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、補(bǔ)體下降、蛋白尿>0.5g/24h、抗dsDNA抗體(+)、抗SSB抗體(+)、抗SSA抗體(+)、抗Sm抗體(+)、β2糖蛋白(+)、ANA(+)、妊娠期間治療(使用羥氯喹、環(huán)孢素、免疫抑制劑)、雷諾現(xiàn)象的比例，以及SLEDAI評(píng)分均高于訓(xùn)練集妊娠結(jié)局良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 獨(dú)立訓(xùn)練集中妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the occurrence of adverse pregnancy outcomes in patients with SLE during pregnancy in training

因素訓(xùn)練集妊娠結(jié)局不良組(n=56)訓(xùn)練集妊娠結(jié)局良好組(n=198)χ2/tP血紅蛋白下降是33(58.93)52(26.26)20.9200.000否23(41.07)146(73.74)補(bǔ)體下降是48(85.71)37(18.69)88.0820.000否8(14.29)161(81.31)蛋白尿>0.5g/24h是23(41.07)11(5.56)47.4930.000否33(58.93)187(94.44)抗dsDNA抗體(+)是25(44.64)51(25.76)7.4250.006否31(55.36)147(74.24)抗SSB抗體(+)是10(17.86)036.8060.000否46(82.14)198(100.00)抗SSA抗體(+)是38(67.86)88(44.44)9.5720.002否18(32.14)110(55.56)抗Sm抗體(+)是23(41.07)51(25.76)4.9590.026否33(58.93)147(74.24)β2糖蛋白(+)是27(48.21)29(14.65)28.6210.000否29(51.79)169(85.35)ANA(+)是56(100.00)174(87.88)7.4960.006否0(0.00)24(12.12)aCL4(+)是8(14.29)42(21.21)1.3250.250否48(85.71)156(78.79)妊娠期間治療 羥氯喹是47(83.93)139(70.20)4.1960.041否9(16.07)59(29.80) 阿司匹林是5(8.93)22(11.11)0.2190.640否51(91.07)176(88.89) 環(huán)孢素是3(5.36)010.7340.001否53(94.64)198(100.00) 低分子肝素是50(100.00)183(92.42)0.5670.451否6(0.00)15(7.58) 等劑量潑尼松是46(82.14)147(74.24)1.4930.222否10(17.86)51(25.76) 沖擊治療是3(5.36)7(3.54)0.3830.536否53(94.64)191(96.46) 免疫抑制劑是6(10.71)7(3.54)4.6330.031否50(89.29)191(96.46)雷諾現(xiàn)象是37(66.07)47(23.73)35.3460.000否19(33.93)151(76.26)年齡(歲)29.20±5.1528.60±4.500.8530.395胎齡(周)37.78±1.8238.25±1.661.8310.068BMI(kg/m2)23.91±0.6324.11±0.851.6370.103SLE病程(年)8.29±2.628.55±2.930.4840.629SLEDAI評(píng)分9.75±2.016.46±1.8311.6190.000IgG(g/L)10.95±2.8011.62±3.701.2560.210IgA(g/L)2.45±0.372.52±0.481.0090.314IgM(g/L)1.05±0.301.14±0.321.8830.061

2.2影響妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素分析

在獨(dú)立訓(xùn)練集中，以妊娠期SLE患者妊娠結(jié)局為因變量(妊娠結(jié)局良好=0，妊娠結(jié)局不良=1)，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行分析，變量賦值方式見表2。

表2 變量賦值方式Table 2 Assignment of variables

經(jīng)Logistic回歸分析顯示，狼瘡性腎炎、子癇前期、血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、SLEDAI評(píng)分均是影響妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 獨(dú)立訓(xùn)練集中影響妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素分析Table 3 Analysis of risk factorsfor adverse pregnancy outcomes in patients with SLE during pregnancy in the training set

2.3妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

在獨(dú)立訓(xùn)練集進(jìn)行列線圖模型的構(gòu)建。采用列線圖在線網(wǎng)站(http://111.229.212.9:3838/inomogram/)提供的方法，對(duì)影響妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(SLEDAI評(píng)分、狼瘡性腎炎、血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、子癇前期)繪制列線圖預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，SLEDAI評(píng)分每增加1分，列線圖模型評(píng)分相應(yīng)增加12.42分；是狼瘡性腎炎則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增加17.51；血小板減少則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增加17.82分；補(bǔ)體下降則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增加13.18分；雷諾現(xiàn)象則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增加9.94分；是子癇前期則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增加12.62分，見圖1。

圖1 妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.1 Nomogram for predicting adverse pregnancy outcomes in patients with SLE

2.4妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局列線圖模型的驗(yàn)證

列線圖模型分別在獨(dú)立訓(xùn)練集與獨(dú)立測(cè)試集中進(jìn)行交叉驗(yàn)證。

首先，采用ROC曲線衡量列線圖模型的區(qū)分度及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，在獨(dú)立訓(xùn)練集中，列線圖模型達(dá)到了較高的區(qū)分度，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.887(95%CI：0.835～0.939)，見圖2；在獨(dú)立測(cè)試集中，列線圖模型同樣具有較高的區(qū)分度，AUC為0.846(95%CI：0.812～0.875)，見圖3，表明列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

圖2 獨(dú)立訓(xùn)練集中列線圖的ROC曲線Fig.2 ROC curve of nomogram in the training set

圖3 獨(dú)立測(cè)試集中列線圖的ROC曲線Fig.3 ROC curve of nomogram in the test set

其次，采用校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)一步檢測(cè)列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況的一致性，結(jié)果顯示，在獨(dú)立訓(xùn)練集中，校準(zhǔn)曲線斜率為0.97，見圖4A；在獨(dú)立測(cè)試集中，校準(zhǔn)曲線斜率為0.84，見圖4B，表明列線圖預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況吻合度較好。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=7.178，P=0.518。

圖4 獨(dú)立訓(xùn)練集與獨(dú)立測(cè)試集中列線圖的校準(zhǔn)曲線Fig.4 Calibration plots of nomogram in the training and test set

最后，采用決策曲線進(jìn)行分析，判斷列線圖預(yù)測(cè)模型應(yīng)用于臨床決策的凈收益。在獨(dú)立訓(xùn)練集與獨(dú)立測(cè)試集中，列線圖模型的曲線均高于基線(ALL與None)，見圖5A、圖5B，表明列線圖模型具有較好的凈收益結(jié)果。

圖5 獨(dú)立訓(xùn)練集與獨(dú)立測(cè)試集中列線圖的決策曲線分析Fig.5 Decision curve analyses of nomogram in the training and test set

所有以上陽性結(jié)果(AUC，校準(zhǔn)曲線，決策曲線)均表明列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的穩(wěn)健性及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，可以作為應(yīng)用于臨床的實(shí)用工具。

2.5列線圖評(píng)分與各臨床危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析

列線圖評(píng)分與各臨床危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析表明，列線圖評(píng)分與SLEDAI評(píng)分、狼瘡性腎炎、血小板減少、補(bǔ)體下降、子癇前期、雷諾現(xiàn)象均呈顯著正相關(guān)(r分別為0.479、0.312、0.263、0.214，0.201和0.190，P<0.05)，提示隨著SLEDAI評(píng)分、狼瘡性腎炎、血小板減少、補(bǔ)體下降、子癇前期、雷諾現(xiàn)象出現(xiàn)，妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率顯著增加，見圖6。

圖6 列線圖評(píng)分與各臨床危險(xiǎn)因素的相關(guān)性Fig.6 Association between nomogram score and clinical risk factors

3討論

SLE通常影響成年女性，其發(fā)病率不一。在美國(guó)賓夕法尼亞州，每10萬人中約發(fā)生149例，亞洲國(guó)家則約為50例[11]。不良妊娠結(jié)局作為SLE的一種主要并發(fā)癥，嚴(yán)重地影響了女性患者的生活質(zhì)量與生活幸福感[12-14]。SLE是一種嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)失調(diào)疾病，免疫系統(tǒng)失調(diào)極易導(dǎo)致不良妊娠。據(jù)報(bào)道，妊娠期SLE患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)病率為19.0%，幾乎是非SLE人群的2倍[15-17]。因此，闡明影響妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素并予以控制，同時(shí)開發(fā)一種臨床可行的方案用于不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)，具有重要的臨床意義。

3.1影響妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)因素的分析

本研究通過單因素分析顯示，相比于訓(xùn)練集妊娠結(jié)局良好組，訓(xùn)練集妊娠結(jié)局不良組具有下列顯著不同的臨床特征，包括肺動(dòng)脈高壓、凝血功能異常、肝功能不全、狼瘡性腎炎、心功能不全、子癇前期、腎功能不全、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降、補(bǔ)體下降、蛋白尿>0.5g/24h、抗dsDNA抗體(+)、抗SSB抗體(+)、抗SSA抗體(+)、抗Sm抗體(+)、β2糖蛋白(+)、ANA(+)、妊娠期間治療(使用羥氯喹、環(huán)孢素、免疫抑制劑)、雷諾現(xiàn)象的比例及SLEDAI評(píng)分較高。Logistic回歸分析顯示，狼瘡性腎炎、子癇前期、血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、SLEDAI評(píng)分均是影響妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

狼瘡性腎炎已被證明并公認(rèn)為妊娠期SLE患者妊娠結(jié)局不良的危險(xiǎn)因素。在妊娠期間，SLE患者體內(nèi)激素水平上升，會(huì)過度激活機(jī)體免疫反應(yīng)。妊娠后期孕婦的心臟和腎臟功能負(fù)擔(dān)加重，加上狼瘡性腎炎疾病的活動(dòng)，會(huì)在一定程度影響妊娠過程[18-20]，這與本研究結(jié)果一致。有研究表明，子癇前期在一般人群中發(fā)生率為5%～10%，其在妊娠期SLE患者中會(huì)增加2～3倍，與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)[21-23]。本研究顯示，子癇前期的發(fā)生率為14.96%(25/254)，是妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素之一，與以往研究結(jié)果一致。血小板減少是妊娠期常見的過程，不需要特別干預(yù)，但其可能導(dǎo)致分娩時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重出血狀況。血小板減少可作為SLE患者預(yù)后的重要指標(biāo)，如果合并妊娠，會(huì)嚴(yán)重威脅SLE患者及胎兒的生命安全。低補(bǔ)體(C3/C4)與SLE的疾病活動(dòng)度密切相關(guān)[24]。雷諾現(xiàn)象是SLE疾病的常見癥狀，通過影響妊娠期SLE患者神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，進(jìn)一步影響胎兒的生長(zhǎng)。本研究顯示，血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象均是影響妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與楊西超等[25]的研究結(jié)果一致。SLEDAI評(píng)分是評(píng)估SLE病情的重要指標(biāo)。本研究中危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率隨著SLEDAI評(píng)分的增加而增高，可能是因?yàn)榛颊咴谌焉锲陂g體內(nèi)激素發(fā)生變化，導(dǎo)致患者的免疫功能異常，從而加重病情，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，這與鄭均燕[26]的研究結(jié)果一致。

本研究中單因素分析陽性提示，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注妊娠期SLE患者的補(bǔ)體(C3/C4)、血小板、雷諾現(xiàn)象、SLEDAI評(píng)分等指征，并需要特別注意預(yù)防狼瘡性腎炎、子癇前期；當(dāng)患者出現(xiàn)狼瘡性腎炎、子癇前期、血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、SLEDAI評(píng)分增高時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，以降低不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對(duì)妊娠期SLE患者應(yīng)建立醫(yī)-患便捷交流渠道，醫(yī)生主動(dòng)聯(lián)絡(luò)患者并提醒其妊娠期注意事項(xiàng)，從而降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。

3.2列線圖模型對(duì)妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)作用

本研究進(jìn)一步基于狼瘡性腎炎、子癇前期、血小板減少、補(bǔ)體下降、雷諾現(xiàn)象、SLEDAI評(píng)分因素構(gòu)建妊娠期SLE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局列線圖預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，在獨(dú)立訓(xùn)練集中，列線圖模型達(dá)到了較高的區(qū)分度(AUC為0.887)，在獨(dú)立測(cè)試集中，列線圖模型同樣具有較高的區(qū)分度(AUC為0.846)，表明所構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的情況。但本文仍具有一定的局限性。雖然列線圖分析預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)因素可為臨床提供預(yù)警，然而受限于回顧性研究，因此結(jié)論仍有待在擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究中進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

綜上所述，本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型能夠用于預(yù)測(cè)妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局，且具有較好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，可有效評(píng)估妊娠期SLE患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生概率，為改善妊娠期SLE患者妊娠結(jié)局提供一定的參考價(jià)值。