葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)研究進(jìn)展

韋穎華,沈秋月綜述,邵加慶審校

0 引 言

葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range,TIR)是由持續(xù)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)所衍生而得的指標(biāo)之一。作為一種新的血糖控制指標(biāo),TIR與HbA1c之間的確切聯(lián)系已得到了證實(shí),其重要性和地位獲得了多個(gè)國際共識的認(rèn)可,同時(shí)越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。本綜述回顧了TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展,以期為TIR未來的臨床應(yīng)用和研究提供參考。

1 TIR的定義

過去使用的自我血糖監(jiān)測(self-monitoring blood glucose,SMBG)有著明顯的局限性,如需要通過頻繁采取指尖血獲得血糖數(shù)據(jù);只提供測量時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù),不能提供血糖水平變化的方向或速率;依賴于患者自我監(jiān)測的自主性,無法采取夜間血糖數(shù)據(jù)等。實(shí)際在臨床試驗(yàn)中,低血糖的識別與時(shí)間范圍的測量同樣重要,而1999年問世的CGM能很好地反映患者即時(shí)血糖水平,得到更全面的數(shù)據(jù)以輔助臨床決策,從而彌補(bǔ)了SMBG的缺陷。

TIR是由CGM所得的指標(biāo)之一。2017年,糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會(huì)起草了CGM使用的國際共識,為CGM數(shù)據(jù)分析和報(bào)告選擇了14個(gè)關(guān)鍵指標(biāo),其中TIR被定義為個(gè)體在目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)所花費(fèi)的時(shí)間,可表示為CGM讀數(shù)的百分比(%)或每天在該范圍內(nèi)花費(fèi)的平均時(shí)間(小時(shí)和分鐘),并首次強(qiáng)調(diào)了TIR的重要性。作為一個(gè)簡單直觀的度量標(biāo)準(zhǔn),TIR提供了有關(guān)血糖控制質(zhì)量的信息,報(bào)告患者在每個(gè)特定時(shí)間內(nèi)的血糖情況,并且把糖尿病類型、年齡、妊娠狀態(tài)和并發(fā)癥等個(gè)體因素納入考慮,支持進(jìn)行個(gè)性化分析。在2019年,ATTD專家小組更新了其在《國際關(guān)于TIR的共識》中的建議,將TIR定位為糖尿病管理中最重要的指標(biāo)之一,并就不同組患者的血糖分割點(diǎn)達(dá)成了共識,其中對于多數(shù)1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)及T2DM患者,TIR的目標(biāo)范圍為70～180 mg/dL(3.9～10.0 mmol/L)[1]。

糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin A1c,HbA1c)是此前臨床實(shí)踐中評價(jià)血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn),研究已證實(shí)其與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性,如在中國一項(xiàng)研究中,有慢性并發(fā)癥的糖尿病患者平均HbA1c為8.2%±1.6%且63.0%血糖控制不佳(HbA1c >7.5%)[2]。但由于無法評估短期血糖變化,不能提供關(guān)于糖尿病控制的其他重要方面的信息如血糖變異性(已經(jīng)證實(shí)與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān))或低血糖事件的頻率和分布,導(dǎo)致遺漏一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)(如低血糖)和臨床效益(如某些治療方案可能改善血糖波動(dòng)而無法反映在HbA1c上),HbA1c在評估和防治糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床實(shí)際應(yīng)用中存在一定的局限性。

2019年,Vigersky等[3]對18項(xiàng)研究進(jìn)行了綜述,發(fā)現(xiàn)T1DM和T2DM患者的HbA1c和TIR之間存在極好的相關(guān)性,TIR百分比每絕對變化10%,HbA1c變化0.8%(9 mmol/mol)。該分析為對TIR目標(biāo)值達(dá)成共識提供了基礎(chǔ),提示目標(biāo)HbA1c<7%(53 mmol/mol)和<6.5%(48 mmol/mol)時(shí),TIR目標(biāo)值應(yīng)分別在65%和70%左右。此前,HbA1c一直作為糖尿病診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn)被廣泛使用,在TIR與HbA1c之間建立的確切聯(lián)系有利于確定TIR的地位;并且TIR能夠彌補(bǔ)HbA1c的部分局限性,是糖尿病臨床研究一個(gè)新的、值得探索的指標(biāo)。

2 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

糖尿病與廣泛的慢性并發(fā)癥相關(guān),包括微血管病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)和神經(jīng)病變等,并且糖尿病是大血管病變?nèi)绻跔顒?dòng)脈疾病、腦血管疾病等的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。作為一種新的評估指標(biāo),TIR和糖尿病慢性并發(fā)癥之間的相關(guān)性已經(jīng)逐漸得到不同研究的證實(shí)。

2.1TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性已經(jīng)得到了較多的報(bào)道。Sheng等[4]在納入了5644例T2DM患者的大型研究中發(fā)現(xiàn),TIR越低,DKD、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)和DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高;TIR <40%是DKD的危險(xiǎn)因素,TIR<70%為DPN的危險(xiǎn)因素,TIR<50%為DR的危險(xiǎn)因素,說明TIR可作為短期血糖控制的參考指標(biāo),預(yù)測糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Malahi等[5]在成人T1DM患者中發(fā)現(xiàn),與無微血管并發(fā)癥的患者相比,有微血管并發(fā)癥的患者年齡更大、糖尿病病程更長、HbA1c更高、TIR更低,其中糖尿病病程和TIR是糖尿病微血管并發(fā)癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,且TIR是因低血糖或酮癥酸中毒住院的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Alex等[6]也在T1DM患者中證實(shí)TIR與微血管并發(fā)癥的存在呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

TIR與DR的相關(guān)性已經(jīng)得到了較多的探索。Beck等[7]在糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)的事后分析中首次報(bào)道了TIR(來源于7點(diǎn)SMBG)與微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,DR結(jié)局的校正風(fēng)險(xiǎn)增加64%。Hirsch等[8]觀察到發(fā)生并發(fā)癥的患者與未發(fā)生并發(fā)癥的患者之間TIR差異為10%～12%(2.5～3 h/d)。之后的研究大多報(bào)告了通過CGM獲得的TIR與T2DM微血管并發(fā)癥之間的相關(guān)性。Lu等[9]研究了3262例T2DM患者,發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、BMI、糖尿病病程、血壓和HbA1c后,更晚期的DR患者TIR顯著降低,血糖變異性(glucose variability,GV)測量值顯著升高,TIR與所有分期的DR呈顯著負(fù)相關(guān)。Wang等[10]的研究納入了2030位T2DM患者,發(fā)現(xiàn)TIR每絕對降低10%,DR風(fēng)險(xiǎn)增加8%。

關(guān)于TIR與DKD的相關(guān)性,Beck等[7]發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,微量白蛋白尿結(jié)局的校正風(fēng)險(xiǎn)增加40%。Yoo等[11]發(fā)現(xiàn)在校正各種混雜因素(包括GV)后,TIR每增加10%,T2DM患者的白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低6%。Chai等[12]發(fā)現(xiàn)TIR與T2DM患者尿白蛋白排泄率(UAER)密切相關(guān),TIR與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿均呈顯著負(fù)相關(guān)。

TIR與糖尿病神經(jīng)病變之間的相關(guān)性也已經(jīng)得到了多方報(bào)道。Mayeda等[13]發(fā)現(xiàn)TIR每降低10%,T2DM患者的DPN風(fēng)險(xiǎn)增加25%;Yang等[14]發(fā)現(xiàn)TIR水平降低與疼痛性糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān);Li等[15]報(bào)告較高的TIR三分位數(shù)與較好的周圍神經(jīng)功能相關(guān)。糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,其中壓力反射弧任何部分的功能障礙均可能導(dǎo)致直立性血壓反應(yīng)障礙,包括直立性低血壓(Orthostatic hypotension,OH),其是老年人暈厥、跌倒的主要危險(xiǎn)因素之一和直立性高血壓(orthostatic hypertension,OHT),其與糖尿病神經(jīng)病變的早期階段相關(guān)[16];Yuan等[17]報(bào)道T2DM患者中,低TIR和低BMI是OH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而低TIR和高BMI是OHT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且血壓的絕對變化值與TIR呈負(fù)相關(guān);Guo等[18]和Kim等[19]報(bào)道T2DM患者中TIR和CAN的存在或嚴(yán)重程度之間有著獨(dú)立于HbA1c和其他GV指標(biāo)的穩(wěn)定的負(fù)相關(guān)關(guān)系,Kim等同時(shí)證實(shí)葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間(time above range,TAR)也與CAN的存在和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。Guo等[20]還報(bào)道T2DM患者中TIR與泌汗神經(jīng)功能障礙(被美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)2015年指南推薦用于反映早期神經(jīng)病變)的患病率呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系,Feng等[21]報(bào)道T1DM患者中泌汗神經(jīng)功能障礙與較低的TIR和夜間TIR、較高的TAR和夜間TAR獨(dú)立相關(guān)。

2.2TIR與糖尿病大血管并發(fā)癥在T2DM患者中也開始出現(xiàn)將TIR與大血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Lu等[22]分析了2215例T2DM患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intimal medial thickness,CIMT,亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)成熟的標(biāo)志物,已被證明在普通和糖尿病人群中都可以預(yù)測未來的心血管事件),發(fā)現(xiàn)TIR每增加10%,CIMT異常的風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%。Yuri等[23]在Maastricht研究人群中觀察到,每日GV的增加和TIR的降低與較大的主動(dòng)脈僵硬度相關(guān)。Wang等[24]在納入了1351名成年T2DM患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),TIR與下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),并估計(jì)TIR每降低10%,經(jīng)多變量調(diào)整的突發(fā)/進(jìn)展性LEAD風(fēng)險(xiǎn)增加7%;Li等[25]也報(bào)道TIR與T2DM患者LEAD的存在及嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。Huang等[26]關(guān)于TIR與糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer,DFU)患者術(shù)后傷口愈合的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),TIR <50%的患者對比TIR≥50%組,在1個(gè)月內(nèi)2次手術(shù)率較高、住院時(shí)間較長、住院費(fèi)用較多,且TIR是DFU二次手術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;Xie等[27]則發(fā)現(xiàn)TIR與DFU住院患者的截肢和全因死亡率呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系;Yin等[28]發(fā)現(xiàn)糖尿病足骨髓炎(DFO)患者圍手術(shù)期TIR與截肢風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系。Guo等[29]發(fā)現(xiàn)糖尿病合并房顫患者中,隨著TIR四分位數(shù)的增加,卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。王丹鈺等[30]在T2DM合并冠心病患者中發(fā)現(xiàn),TIR與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及急性冠脈綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的獨(dú)立相關(guān)性,TIR水平越低,SYNTAX評分越高,冠狀動(dòng)脈病變程度越重,發(fā)生急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)越高。在2013年DEVOTE試驗(yàn)的事后分析中,Bergenstal等[31]發(fā)現(xiàn)TIR與首次主要不良心血管事件的發(fā)生時(shí)間相關(guān)。Lu等[32]在納入6225例T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn),較低的TIR與全因死亡和心血管死亡的長期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

作為首個(gè)證明TIR變化與糖尿病慢性并發(fā)癥改善相關(guān)的前瞻性研究,Ranjan等[33]在使用傳感器增強(qiáng)胰島素泵治療1年的T1DM患者中研究了治療誘導(dǎo)的TIR變化與白蛋白尿之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)治療每誘導(dǎo)TIR增加10%與白蛋白尿減少18%相關(guān)?？傊?不斷出現(xiàn)的證據(jù)表明,TIR與糖尿病患者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,并且優(yōu)化TIR能夠得到明顯的獲益。但另一方面,也有研究得到了不同的結(jié)論,如Cutruzzola等[34]在T1DM患者中并未發(fā)現(xiàn)TIR與頸動(dòng)脈壁厚度和內(nèi)皮功能之間的相關(guān)性,因此尚需更多的相關(guān)性研究和前瞻性研究來驗(yàn)證TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關(guān)性。

3 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)機(jī)制

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)得到了一些探索,其重要危險(xiǎn)因素之一是血糖控制不佳,包括高血糖和血糖波動(dòng)。我們推測,TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)的機(jī)制在于TIR的增加不僅代表異常血糖(包括高血糖和低血糖)的發(fā)生時(shí)間減少,并且GV也相應(yīng)降低。此外,有大量文獻(xiàn)支持TIR的惡化與胰島功能密切相關(guān),因此TIR的下降可能通過損害胰島功能與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。

首先,TIR降低時(shí)可能通過高血糖的增加和血糖變異度的增高損傷靶器官。研究已經(jīng)證實(shí),高血糖可能通過多種生化途徑(如非酶糖基化和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成、活性氧生成和作用增強(qiáng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激等)與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)聯(lián),并且在DKD、DR、糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥的研究中已經(jīng)得到證實(shí)。因此,隨著TIR的增加,高血糖相應(yīng)減少,TIR也可能通過這些途徑與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。

另一方面,研究證實(shí)與持續(xù)性高血糖相比,波動(dòng)性高血糖更多地增加了糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生率。Monnier等[35]首先通過CGM證實(shí),與慢性持續(xù)性高血糖相比,血糖波動(dòng)對氧化應(yīng)激表現(xiàn)出更特異的觸發(fā)作用。與體外證據(jù)一致的是,在T2DM患者中波動(dòng)性高血糖對內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激的有害作用大于恒定高血糖,并能在葡萄糖正?；笳T導(dǎo)代謝記憶[36]。因此,GV也被認(rèn)為在糖尿病并發(fā)癥的易感性和進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。而TIR與GV的負(fù)相關(guān)性也已經(jīng)在之前的研究中得到了證實(shí)[37],并且對GV的提示作用也是TIR相對于HbA1c的一項(xiàng)重要優(yōu)勢。

另外,高糖毒性和血糖波動(dòng)是胰島β細(xì)胞功能損傷的重要原因,如孫中帥等[38]發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能指數(shù)與血糖下降程度呈相關(guān)關(guān)系,并且有大量文獻(xiàn)支持TIR與胰島功能呈正相關(guān)關(guān)系[39]。血糖調(diào)節(jié)受胰島素敏感性(insulin sensitivity,IS)和β細(xì)胞功能(β cell function,BCF)的影響,血糖波動(dòng)與BCF受損相關(guān),慢性高血糖(即葡萄糖毒性)可抑制胰島β細(xì)胞的胰島素分泌,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)還能通過葡萄糖毒性損傷BCF,而有利的胰島儲(chǔ)備功能有助于控制血糖波動(dòng)及減少高血糖的頻率。目前認(rèn)為,血糖控制是糖尿病各種大血管并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié),其中DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展最重要的兩個(gè)因素是IR和高血糖。Xu等[40]的研究表明,TIR與T2DM患者的胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞分泌功能相關(guān),在不同時(shí)間點(diǎn)TIR與胰島素分泌呈正相關(guān),與能量負(fù)荷后胰高血糖素增加呈負(fù)相關(guān);Rickels等[41]的研究發(fā)現(xiàn)餐后C肽峰值較高的患者與C肽峰值較低的患者相比,TIR顯著增加;Ye等[42]的研究也證實(shí)IS和胰島素分泌(獨(dú)立于混雜因素,如HbA1c)與TIR相關(guān),IS受損和胰腺BCF可能對CBG評估的TIR產(chǎn)生負(fù)面影響。因此可以推斷,TIR與血糖控制之間的關(guān)聯(lián)可能與IS和胰島細(xì)胞功能有關(guān)。另外,肥胖患者發(fā)生T2DM的主要機(jī)制是IR,體重增加會(huì)加重IR,引發(fā)高胰島素血癥及尿酸、三酰甘油水平增加。但陳俊秀等通過連續(xù)血糖監(jiān)測,評估并分析了血糖波動(dòng)與BMI之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)體重較輕組對比高BMI組有較低的胰島素分泌指數(shù)及較大的血糖波動(dòng),他們推測,胰島分泌功能障礙可能是BMI較小的T2DM患者血糖波動(dòng)增加的原因[43]。因此,多種因素對疾病的影響仍值得進(jìn)一步探索。

此外,考慮到低血糖的嚴(yán)重后果,如增加的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)及低血糖昏迷,在糖尿病患者中進(jìn)行低血糖監(jiān)測具有重要意義,而低血糖本身也常見于血糖波動(dòng)增加的糖尿病受試者中,在其血糖控制不佳而導(dǎo)致的有害結(jié)果中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。而在最小化血糖和胰島素波動(dòng)后,可以觀察到對糖尿病并發(fā)癥的最大獲益,從而提供更好的總體血糖控制[44]。而TIR優(yōu)化的意義不僅在于異常血糖(包括高血糖和低血糖)減少,并且優(yōu)化TIR能降低血糖變異性,減小血糖波動(dòng)幅度,讓血糖相對平穩(wěn)地維持在指定區(qū)間內(nèi),這種多方面綜合反映血糖控制質(zhì)量的能力或許是TIR相較于HbA1c、GV等其他指標(biāo)的最大優(yōu)勢?？梢酝茰y,TIR的改善可通過減少異常血糖的發(fā)生和降低血糖變異性,預(yù)防和改善DM慢性并發(fā)癥,而其具體機(jī)制尚且有待進(jìn)一步研究。

4 TIR的其他優(yōu)勢

與HbA1c相比,TIR具有一些值得關(guān)注的優(yōu)勢:首先,TIR包含給定時(shí)間范圍內(nèi)的所有血糖水平數(shù)據(jù),并能夠反映血糖的變異性;TIR能反映影響血糖的所有因素,在HbA1c和平均血糖不一致如貧血、缺鐵、妊娠等情況下,TIR是比HbA1c更準(zhǔn)確的血糖控制評估指標(biāo)[1]。相反,HbA1c雖然能夠反應(yīng)糖尿病患者近3個(gè)月血糖的平均水平,但不能實(shí)時(shí)顯示血糖水平,也不能概括代謝狀態(tài)的復(fù)雜動(dòng)態(tài)變化,并且在檢測上存在很多局限性,如受個(gè)體遺傳、生活方式、某些血液系統(tǒng)疾病的影響。Ling等[45]的研究顯示,隨著CKD的進(jìn)展,HbA1c與葡萄糖管理指標(biāo)和TIR的相關(guān)性均不斷減弱,至尿毒癥期HbA1c與TIR已無相關(guān)性,提示TIR可代替HbA1c作為CKD患者血糖監(jiān)測的關(guān)鍵指標(biāo),對糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有重要意義。

其次,TIR可更好地反映急性血糖干預(yù)后的效果,提供輔助治療決策的有效信息;如在臨床試驗(yàn)中,Sands等[46]發(fā)現(xiàn)索格列凈組TIR從基線的54.0% 提高至68.2%,全天血糖處于高血糖的時(shí)間下降至25%,且低血糖事件未增加,肯定了索格列凈用于T1DM患者的有效性和安全性;Bergenstal等[47]發(fā)現(xiàn)在甘精胰島素300 U/mL(Gla-300)組和100 U/mL(Gla-100)組之間TIR無顯著差別,但使用 Gla-300 治療的患者血糖曲線更平滑;Feig等[48]發(fā)現(xiàn)在懷孕期間使用CGM的T1DM受試者TIR更高、高血糖事件更少,嚴(yán)重低血糖事件和處于低血糖范圍的時(shí)間與對照組無顯著差別,新生兒健康狀況顯著提升;Russell[49]、Tauschmann等[50]則通過TIR的增加證實(shí)了閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)控制血糖的優(yōu)越性。

再者,對于糖尿病患者,TIR比HbA1c更容易理解,同時(shí)更直觀,增加了患者的可及性;在一項(xiàng)對3461例T1DM和T2DM患者的調(diào)查中,TIR被最多比例的患者認(rèn)為對自身日常生活有重大影響[51];使用TIR作為評價(jià)糖尿病管理的指標(biāo),可以讓患者對自身目前的血糖控制情況有更清晰的了解,并以即時(shí)的數(shù)據(jù)給予患者正向反饋,激勵(lì)患者積極控制自己的血糖,幫助他們改善血糖控制。

流行病學(xué)和前瞻性研究表明,早期強(qiáng)化控制血糖能夠降低糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS研究顯示,強(qiáng)化血糖控制可顯著降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[52]。研究人員發(fā)現(xiàn)DCCT試驗(yàn)強(qiáng)化治療結(jié)束后4年內(nèi),DR和DKD風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低[53],并且在10年后隨訪期間觀察到微血管風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低,心肌梗死和全因死亡的緊急風(fēng)險(xiǎn)降低[54]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示,早期開始良好的血糖控制可以預(yù)防高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激后損傷,但如果不良血糖控制維持更長時(shí)間則損傷不容易逆轉(zhuǎn)[55];這種現(xiàn)象最近被定義為“代謝性記憶”,提示早期積極治療的必要性。但同時(shí),所有強(qiáng)化治療均增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn),而如果通過TIR進(jìn)行血糖控制質(zhì)量的評估,不僅能夠進(jìn)行即時(shí)的反饋,并且TIR增高不僅提示高血糖減少,且低血糖也減少,在用藥安全性上比傳統(tǒng)指標(biāo)如HbA1c等更具備優(yōu)勢。

總的來說,TIR可提示血糖多方面異常,實(shí)時(shí)輔助治療決策,而嚴(yán)格的血糖控制對降低糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)有明顯獲益。近年來的研究提示,TIR的增加不僅在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展階段具有意義,在糖尿病其他階段也具有臨床效益,如Ammar等[56]發(fā)現(xiàn)在重癥的非糖尿病患者中,TIR>40%與生存率明顯改善相關(guān)。除了達(dá)到既定血糖控制目標(biāo)外,研究證明TIR 5-10%的小幅改善即可轉(zhuǎn)化為顯著的血糖獲益[3]。在個(gè)性化醫(yī)療的時(shí)代,跟蹤個(gè)體TIR水平的變化,有助于患者與醫(yī)護(hù)人員一起制定合理的個(gè)體化血糖控制方案和目標(biāo)。并且,因?yàn)門IR相較HbA1c等傳統(tǒng)指標(biāo)更為直觀和容易理解,醫(yī)護(hù)人員將更容易對糖尿病患者傳達(dá)信息和進(jìn)行教育?；颊咦陨硪部梢酝ㄟ^TIR對目前的血糖控制水平有更為清晰的認(rèn)識;TIR的減少能及時(shí)警示患者,TIR的增加也能給患者以直觀的鼓勵(lì),增加他們控制血糖的動(dòng)力。

5 總結(jié)與展望

TIR已逐漸成為糖尿病領(lǐng)域臨床試驗(yàn)一個(gè)新的可供選擇的研究終點(diǎn),在過去的幾年中,越來越多的研究證實(shí)了TIR與糖尿病患者慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián),其機(jī)制可能是TIR增高所提示的異常血糖和血糖波動(dòng)的減少。不可否認(rèn),TIR目前還存在一些局限性,如TIR是根據(jù)CGM數(shù)據(jù)計(jì)算的參數(shù),但迄今為止尚無國際公認(rèn)的CGM血糖測量標(biāo)準(zhǔn)化;TIR無法反映低、高血糖頻率或嚴(yán)重程度,建議聯(lián)合應(yīng)用低、高血糖范圍和嚴(yán)重程度的指標(biāo),如TAR和葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間;最后需要指出,目前的研究僅探討了TIR與部分糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系,還有一些并發(fā)癥尚未有研究涉及,并且大部分的研究未能提供更多的因果關(guān)系信息,仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究來獲得TIR在慢性并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展中的明確作用。