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    持續(xù)性非臥床腹膜透析患者血清及腹透液熱休克蛋白47的表達(dá)及其與微炎癥的關(guān)系

    2023-09-07 11:14:04孫筱竹張秋萍畢慧欣
    關(guān)鍵詞:腹透液腹膜纖維化

    孫筱竹,張秋萍,王 函,畢慧欣

    0 引 言

    腹膜透析是一種重要的腎替代治療方法,具有保護(hù)殘存腎功能、操作簡(jiǎn)便、依從性好等優(yōu)勢(shì),可有效提高終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者生活質(zhì)量[1]。盡管透析技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟;但腹膜透析相關(guān)并發(fā)癥,如腹膜炎、腹膜功能減退、微炎癥狀態(tài)等仍限制了腹膜透析的臨床應(yīng)用,導(dǎo)致患者最終退出腹透治療[2-4]。持續(xù)性微炎癥狀態(tài)是引發(fā)腹膜炎的主要危險(xiǎn)因素。既往研究表明,長(zhǎng)期暴露于腹膜透析液中可誘發(fā)腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞表型改變及細(xì)胞活化,促進(jìn)氧化物與炎癥因子釋放,最終發(fā)展為腹膜炎及腹膜纖維化[5-7]。熱休克蛋白47(heat shock protein 47,HSP47)是一種膠原特異性分子伴侶,位于肌成纖維細(xì)胞中,參與多種組織纖維化及膠原合成,與腹膜纖維化的進(jìn)展密切相關(guān)[8-10]。既往研究表明,可通過(guò)抑制HSP47表達(dá)減少增厚的中皮下區(qū)域膠原蛋白累積及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),從而減輕炎癥阻止腹膜纖維化進(jìn)展[11-12]。Obata等[12]發(fā)現(xiàn)下調(diào)HSP47可通過(guò)減輕腹膜纖維化動(dòng)物腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度而改善腹腔內(nèi)炎癥狀態(tài)。本研究擬通過(guò)觀察持續(xù)性腹膜透析患者血清、腹透液中HSP47變化情況,探明其對(duì)持續(xù)性非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的評(píng)估意義,并為其治療提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料回顧性分析2018年6月至2020年2月在門診規(guī)律隨診的CAPD患者、血液透析中心規(guī)律血液透析患者、CKD(Chronic Kidney Disease)5期未透析患者及健康體檢者臨床資料。CAPD組入選標(biāo)準(zhǔn):符合慢性腎臟病5期標(biāo)準(zhǔn)。腹膜透析液均為百特公司生產(chǎn),濃度為1.5%或2.5%葡萄糖乳酸鈉腹膜透析液,透析劑量為6~10 L/d,2 L/次,均規(guī)律CAPD 1個(gè)月以上。HD(Hemodialysis)組入選標(biāo)準(zhǔn):符合慢性腎臟病5期標(biāo)準(zhǔn)。透析機(jī)為威高日機(jī)裝(威海)透析機(jī)器有限公司生產(chǎn),型號(hào)為DBB-27C,給予碳酸氫鹽透析液2~3次/周,共8~12h/周,均規(guī)律HD 1個(gè)月以上。CKD5期組入選標(biāo)準(zhǔn):符合慢性腎病5期標(biāo)準(zhǔn),暫未行任何腎替代治療。各組研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18周歲;原發(fā)病為慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病等。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、外傷史、感染史,如腹透相關(guān)性腹膜炎、隧道感染、肺部感染等,需應(yīng)用抗生素治療;②多器官功能衰竭;③合并各種良、惡性腫瘤;④近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心腦血管事件,如急性冠脈綜合征、一過(guò)性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血等;⑤有自身免疫性疾病,長(zhǎng)期服用免疫抑制劑或激素治療。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),共納入符合標(biāo)準(zhǔn)CAPD組研究對(duì)象50例,HD組研究對(duì)象13例,CKD5期組研究對(duì)象12例及健康組研究對(duì)象10例。研究對(duì)象年齡、性別及原發(fā)病各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2022QTLL-84)

    1.2方法收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、原發(fā)病、透析患者開始腹膜透析時(shí)間(透析齡)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)。所有指標(biāo)均由桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒說(shuō)明書操作步驟,批量檢測(cè)所收集血清及腹透液中HSP47、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等因子的濃度。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn),呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)的形式表達(dá),組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);在相關(guān)性分析中采用Spearman相關(guān)分析;顯著相關(guān)的數(shù)據(jù)之間采用多元線性回歸分析方法進(jìn)行多因素分析。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 各組患者血清HSP47及微炎癥的比較與健康組比較,CAPD組、HD組中血清HSP47的水平明顯較高(P<0.05)。與健康組比較,HD組中血清TNF-α的水平明顯較高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

    2.2不同透析時(shí)間CAPD患者HSP47及微炎癥指標(biāo)的比較與透析≤1年患者相比,透析>1年患者血清IL-6、腹透液IL-6及hs-CRP水平較高(P<0.05)。與透析≤1年患者相比,透析>1年患者腹透液HSP47的水平呈上升趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

    表2 不同透析時(shí)間CAPD患者HSP47及微炎癥指標(biāo)的比較

    2.3CAPD患者HSP47與微炎癥的相關(guān)性分析

    2.3.1 CAPD患者HSP47與微炎癥指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析血清HSP47與hs-CRP呈正相關(guān)(r=0.568,P<0.001),與腹透液HSP47呈正相關(guān)(r=0.584,P<0.001)。腹透液HSP47與血清中HSP47、IL-6及hs-CRP等均呈正相關(guān)(r=0.584、0.360、0.373,P<0.001、0.031、0.028)。見(jiàn)表3、圖1。

    圖1 CAPD患者HSP47與微炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

    表3 CAPD患者HSP47(pg/mL)與微炎癥指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

    2.3.2CAPD患者血清HSP47的多元線性回歸分析多元線性回歸分析結(jié)果顯示,hs-CRP是血清HSP47的獨(dú)立影響因素(回歸系數(shù)=15.061>0,P<0.05),腹透液HSP47是血清HSP47的獨(dú)立影響因素(回歸系數(shù)=1.288>0,P<0.001)。回歸分析結(jié)果準(zhǔn)確可靠,回歸方程的擬合度R2=0.689,擬合較好。見(jiàn)表4。

    表4 CAPD患者血清HSP47的多元線性回歸分析

    2.3.3CAPD患者腹透液HSP47的多元線性回歸分析多元線性回歸分析結(jié)果顯示,hs-CRP是腹透液HSP47的獨(dú)立影響因素(回歸系數(shù)=13.117>0,P<0.05)。回歸分析結(jié)果準(zhǔn)確可靠,回歸方程的擬合度R2=0.142,擬合較好。見(jiàn)表5。

    表5 CAPD患者腹透液HSP47的多元線性回歸分析

    2.4HSP47對(duì)CAPD患者微炎癥狀態(tài)的診斷價(jià)值使用ROC曲線進(jìn)一步評(píng)價(jià)血清HSP47及腹透液HSP47對(duì)CAPD患者微炎癥狀態(tài)的診斷價(jià)值,以約登指數(shù)最大的CUT-OFF為臨界點(diǎn),血清HSP47截?cái)嘀禐?16.65 pg/mL時(shí),AUC為0.789(95%CI:0.612~0.911),診斷CAPD患者微炎癥狀態(tài)的敏感度為86.7%,特異性為72.2%;腹透液HSP47截?cái)嘀禐?40.69 pg/mL時(shí),AUC為0.704(95%CI:0.520~0.849),診斷CAPD患者微炎癥狀態(tài)的敏感度為66.7%,特異性為72.2%。見(jiàn)表6,圖2。

    圖2 HSP47水平預(yù)測(cè)CAPD患者微炎癥狀態(tài)的ROC曲線

    表6 HSP47對(duì)CAPD患者微炎癥的預(yù)測(cè)價(jià)值

    3 討 論

    目前,PD是終末期腎臟病患者維持生命的重要手段之一,臨床上主要采用持續(xù)性非臥床腹膜透析,將腹膜作為透析膜,通過(guò)彌散、對(duì)流、超濾等方式,清除體內(nèi)代謝廢物,維持電解質(zhì)、酸堿平衡的穩(wěn)態(tài)[13-14]。12%~65%的PD患者存在微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)是一種隱匿、持續(xù)且低水平的免疫炎癥性狀態(tài),表現(xiàn)為體內(nèi)TGF-β1、IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥性細(xì)胞因子或蛋白持續(xù)性輕度升高[15-17]。PD患者腹膜長(zhǎng)期暴露于腹透液中,腹膜抵抗力降低,持續(xù)性刺激使腹膜長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)中,誘發(fā)腹膜間皮細(xì)胞脫落、腹膜纖維化及腹膜超濾障礙等情況發(fā)生,導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子進(jìn)一步蓄積[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn),與透析≤1年組患者相比透析>1年組患者h(yuǎn)s-CRP表達(dá)顯著升高(P<0.05),說(shuō)明隨PD治療時(shí)間延長(zhǎng),體內(nèi)微炎癥狀態(tài)逐漸加重,腹膜纖維化風(fēng)險(xiǎn)也逐漸升高。

    HSP47是一種前膠原特異性分子伴侶,通常存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),對(duì)膠原合成具有調(diào)節(jié)作用,參與體內(nèi)多種器官纖維化過(guò)程[8,21-24]。已有研究表明,下調(diào)HSP47表達(dá)可以減輕組織中膠原沉積[25-26],進(jìn)而延緩組織纖維化的進(jìn)展。Obata[12]等發(fā)現(xiàn)HSP47 siRNA可通過(guò)抑制腹膜纖維化小鼠模型腹膜膠原蛋白表達(dá)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)防止腹膜纖維化進(jìn)展。Nishino[27]等利用HSP47反義寡核苷酸下調(diào)大鼠腹膜中HSP47表達(dá)減輕其腹膜纖維化程度,并認(rèn)為抑制HSP47表達(dá)有望成為治療CAPD患者腹膜纖維的新靶點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,CAPD組患者血清及腹透液均存在HSP47表達(dá),且腹透液HSP47隨透析時(shí)間延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。說(shuō)明HSP47與CAPD導(dǎo)致的腹膜纖維化存在內(nèi)在關(guān)聯(lián),HSP47或許可以作為反應(yīng)CAPD患者腹膜纖維化嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。

    基于微炎癥狀態(tài)及HSP47與腹膜纖維化關(guān)系,本研究進(jìn)一步探討了HSP47對(duì)CAPD患者微炎癥狀態(tài)的診斷價(jià)值。既往研究表明,下調(diào)HSP47表達(dá)可以阻斷TGF-β誘導(dǎo)的膠原蛋白過(guò)度生成[28-29]。Sun等[30]于2021年首次發(fā)現(xiàn),HSP47可通過(guò)激活視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞中的IRE1α/XBP1s/HIF-1α通路,誘導(dǎo)HSP47表達(dá)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在腎缺血/再灌注小鼠模型中經(jīng)慢病毒載體介導(dǎo)KSR1基因沉默后炎癥因子與HSP47出現(xiàn)了相同的變化趨勢(shì)[31]。自身免疫性炎癥性疾病患者體內(nèi)存在HSP47抗原、抗體表達(dá)顯著升高[32]。在CAPD治療過(guò)程中,體內(nèi)容量負(fù)荷過(guò)高或腹透液誘發(fā)炎性介質(zhì)釋放[33-34]及HSP47表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致腹膜間皮細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,最終發(fā)展為腹膜纖維化[35]。本研究結(jié)果顯示,腹透液HSP47與血清HSP47、IL-6及hs-CRP均呈正相關(guān),血清HSP47及腹透液HSP47均對(duì)CAPD患者微炎癥狀態(tài)有較好的預(yù)測(cè)能力,此結(jié)果與既往研究結(jié)果相符。說(shuō)明,HSP47表達(dá)情況可以反應(yīng)CAPD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)嚴(yán)重程度,并且可以作為一項(xiàng)有效標(biāo)志物對(duì)CAPD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估,有助于臨床醫(yī)生作出前瞻性對(duì)策。本研究為單中心橫斷面研究,樣本量及觀察時(shí)間有限,后續(xù)還需對(duì)其具體機(jī)制作進(jìn)一步闡明。

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