基于文獻(xiàn)研究探討2型糖尿病節(jié)律-自主神經(jīng)功能紊亂與陰虛證關(guān)系

任威銘，戰(zhàn)麗彬

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，江蘇 南京 210023；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新工程技術(shù)中心，遼寧 沈陽110847

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式的改變，全球2型糖尿病患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》顯示，至2017年我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]。地球上所有生物體均有維持自身生命活動(dòng)的內(nèi)在節(jié)律性，人類的生物節(jié)律主要表現(xiàn)為以24 h周期循環(huán)的晝夜節(jié)律，以及周節(jié)律、月節(jié)律、年節(jié)律等，主要由位于下丘腦視交叉上核的生物節(jié)律主時(shí)鐘與周圍組織細(xì)胞的分子生物鐘同步共同調(diào)控，周期改變或睡眠-覺醒節(jié)律倒置可能會(huì)引起生物節(jié)律紊亂[2]。研究表明，晝夜節(jié)律紊亂是2型糖尿病的重要發(fā)病因素[3]，與此同時(shí)，2型糖尿病的發(fā)展也伴隨著血糖、血壓等生理指標(biāo)的季節(jié)和晝夜節(jié)律紊亂，二者互為因果[4]?！?型糖尿病病證結(jié)合診療指南》[5]與相關(guān)臨床研究[6]表明，陰虛證是其重要證型。由于患者陰氣虧少，陽不入陰，出現(xiàn)五心煩熱、盜汗、午后潮熱、少寐等癥狀，在午后或夜晚較為明顯，表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的特點(diǎn)。但其形成機(jī)理與2型糖尿病節(jié)律紊亂的聯(lián)系尚不明確。本研究采用文獻(xiàn)研究方式，通過提取2型糖尿病節(jié)律紊亂的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析不同指標(biāo)的相關(guān)性，挖掘不同指標(biāo)組合的隱含關(guān)系，探討2型糖尿病節(jié)律相關(guān)指標(biāo)與陰虛證癥狀的可能內(nèi)在聯(lián)系，為探索2型糖尿病陰虛證節(jié)律變化本質(zhì)提供一定理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

檢索PubMed、MEDLINE、中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），分別采用“All fields”和“主題”進(jìn)行精確檢索，檢索時(shí)段為建庫至2021年3月31日。英文檢索詞為“type 2 diabetes”“diabetes”“biological rhythms”“rhythms”，檢索式為：((diabetes[MeSH Terms]) OR(type 2 diabetes mellitus[MeSH Terms]) OR (NIDDM[MeSH Terms])) AND ((biological rhythms[MeSH Terms]) OR (biorhythm[MeSH Terms]) OR (Circadian rhythm[MeSH Terms]))；中文檢索詞為“2型糖尿病”“糖尿病”“生物節(jié)律”，檢索式為：（主題：2型糖尿?。㎡R（主題：糖尿?。〢ND（主題：生物節(jié)律）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①與生物節(jié)律有關(guān)的2型糖尿病的臨床研究，主要為檢測(cè)2型糖尿病本身指標(biāo)出現(xiàn)生物節(jié)律變化的研究；②包括在2型糖尿病疾病狀態(tài)下，時(shí)間因素與診斷、治療、預(yù)防、用藥及護(hù)理等關(guān)聯(lián)的相關(guān)內(nèi)容。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有關(guān)2型糖尿病與生物節(jié)律的基礎(chǔ)研究、綜述；②疾病狀態(tài)為1型糖尿病或代謝綜合征或2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥；③單獨(dú)論述時(shí)間因素或醫(yī)學(xué)活動(dòng)；④重復(fù)發(fā)表或與主題無關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)知識(shí)庫的建立

①閱讀題目及摘要，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步篩選合格文獻(xiàn)；②確定納入文獻(xiàn)，進(jìn)行資料提取，包括標(biāo)題、作者、文獻(xiàn)來源、發(fā)表時(shí)間等，提取研究?jī)?nèi)容基本信息，如疾病名稱、檢測(cè)指標(biāo)等。

1.5 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換及數(shù)據(jù)集建立

對(duì)收集的資料進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，根據(jù)具體情況對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行合并、分類或刪除，并對(duì)復(fù)雜描述進(jìn)行刪繁和統(tǒng)一，減少或排除各類因素對(duì)分析結(jié)果影響。使用Excel15.19.1將文本數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為數(shù)字變量以符合數(shù)據(jù)挖掘和統(tǒng)計(jì)分析的要求，賦值0和1。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.6.1 頻數(shù)分析

頻數(shù)分析可用于查看數(shù)據(jù)的基本分布形態(tài)情況，用以分析2型糖尿病與生物節(jié)律相關(guān)文獻(xiàn)中的高頻次實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.6.2 相關(guān)性分析

對(duì)提取的2 型糖尿病生物節(jié)律紊亂指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，將賦值文本導(dǎo)入SPSS25.0進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，使用R Studio 3.5.1的Hmisc安裝包計(jì)算相關(guān)系數(shù)（r），P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6.3 因子分析

因子分析法可從研究指標(biāo)相關(guān)矩陣內(nèi)部的依賴關(guān)系出發(fā)，把一些信息重疊、具有錯(cuò)綜復(fù)雜關(guān)系的變量歸結(jié)為少數(shù)幾個(gè)不相關(guān)的綜合因子，即公因子。根據(jù)原始指標(biāo)與各公因子間的關(guān)系及因子得分對(duì)原始值進(jìn)行分析。本研究采用SPSS25.0軟件因子分析模塊，對(duì)糖尿病節(jié)律紊亂的指標(biāo)進(jìn)行分析，將原始值標(biāo)準(zhǔn)化處理后進(jìn)行降維分析，采用KMO和巴特利特球形度檢驗(yàn)，提取特征值>2的數(shù)據(jù)，根據(jù)因子載荷的絕對(duì)值獲得潛在關(guān)聯(lián)的核心指標(biāo)，以發(fā)掘2型糖尿病生物節(jié)律的內(nèi)在病理變化。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)4 063篇，篩選得到與2型糖尿病和生物節(jié)律相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)281篇。選取論述2型糖尿病本身生物節(jié)律表現(xiàn)的文獻(xiàn)146篇，其中英文文獻(xiàn)94篇，中文文獻(xiàn)52篇。

首次報(bào)道2 型糖尿病發(fā)生生物節(jié)律紊亂內(nèi)容為1972 年，Diurnal variation in oral glucose tolerance:blood sugar and plasma insulin levels morning，afternoon，and evening[7]，該研究論述了口服葡萄糖耐量的晝夜變化：早晨、下午和晚上的血糖和血漿胰島素水平。之后相關(guān)研究逐年增多。

2.2 2型糖尿病生物節(jié)律指標(biāo)分布

將提取的指標(biāo)名稱進(jìn)行規(guī)范化、統(tǒng)一化、歸類處理，在保證原意不變的情況下進(jìn)行規(guī)范表述。經(jīng)規(guī)范及剔除重復(fù)性指標(biāo)后，共采用68個(gè)評(píng)價(jià)2型糖尿病生物節(jié)律紊亂指標(biāo)，以功能屬性為依據(jù)，將收集的評(píng)價(jià)指標(biāo)從生命體征、理化檢測(cè)及基因與蛋白表達(dá)分為3個(gè)域進(jìn)行歸類，見圖1。

圖1 評(píng)價(jià)2型糖尿病生物節(jié)律紊亂指標(biāo)的指標(biāo)域

2.3 指標(biāo)頻次分析

頻次≥5的評(píng)價(jià)指標(biāo)依次為：24 h動(dòng)態(tài)血壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、晝夜血壓、尿白蛋白、心率變異性、血清皮質(zhì)醇、胰島素抵抗、夜間血壓、餐后血糖、唾液皮質(zhì)醇、膽固醇、胰島素、腰圍、心率、褪黑素、生物鐘基因表達(dá)、臨床血壓、同型半胱氨酸、體質(zhì)量、連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)、家庭血壓、三酰甘油。指標(biāo)頻次分布見表1。

表1 評(píng)價(jià)2型糖尿病生物節(jié)律紊亂指標(biāo)頻次分布

2.4 2型糖尿病與季節(jié)節(jié)律

在季節(jié)節(jié)律文獻(xiàn)中討論空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、25羥維生素D、血壓、門診量和發(fā)病率與季節(jié)的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在冬季或極寒溫度下，空腹血糖水平升高[8-10]、糖化血紅蛋白升高[11-17]、血壓升高[18-19]，低血糖事件發(fā)生更為頻繁[20-21]，25 羥維生素D含量最低[22]，血脂含量升高[23]；而在夏季或炎熱溫度下，上述指標(biāo)則呈相反趨勢(shì)，但出生時(shí)間在夏季表現(xiàn)出較高患病率[20，24]。

2.5 2型糖尿病與晝夜節(jié)律

在晝夜節(jié)律文獻(xiàn)中對(duì)空腹血糖、糖化血紅蛋白、血糖變異性、晝夜血壓、血壓變異性、血脂等指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析和因子分析。

2.5.1 2型糖尿病節(jié)律紊亂指標(biāo)相關(guān)性分析

r<0.3為弱相關(guān)，0.3≤r<0.7為中等相關(guān)，r≥0.7為強(qiáng)相關(guān)，2型糖尿病節(jié)律紊亂中等及強(qiáng)相關(guān)指標(biāo)見表2。

表2 2型糖尿病節(jié)律紊亂中等相關(guān)及強(qiáng)相關(guān)指標(biāo)

結(jié)果顯示，2型糖尿病節(jié)律紊亂指標(biāo)之間密切相關(guān)。糖代謝相關(guān)指標(biāo)中，空腹血糖與餐后血糖、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)，但與24 h動(dòng)態(tài)血壓呈負(fù)相關(guān)，空腹血糖越高，24 h動(dòng)態(tài)血壓波動(dòng)的節(jié)律性越不明顯[25]。血糖節(jié)律波動(dòng)異常時(shí)，胰高血糖素的升高和抵抗素的升高也更加明顯。糖代謝與脂代謝的紊亂加重可相互影響，促進(jìn)疾病進(jìn)展[26]。血糖節(jié)律波動(dòng)異?？蓪?dǎo)致褪黑素、血清皮質(zhì)醇、抵抗素、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌節(jié)律紊亂。脂代謝相關(guān)指標(biāo)中，體質(zhì)量的異常與脂質(zhì)合成和代謝異常及胰島素抵抗呈正相關(guān)，且與全身慢性炎癥的發(fā)生、內(nèi)分泌激素分泌紊亂關(guān)聯(lián)度高。肥胖使體質(zhì)量增加可降低2型糖尿病患者體內(nèi)節(jié)律波動(dòng)幅度[27]。體溫波動(dòng)與心率異常高相關(guān)，2型糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂可導(dǎo)致夜間體溫升高幅度降低[28]。血壓變化有關(guān)指標(biāo)中，血壓節(jié)律紊亂與內(nèi)皮功能、心功能等密不可分。研究表明，2型糖尿病患者可能在血管并發(fā)癥之前出現(xiàn)夜間血壓升高[29]，還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，其特點(diǎn)為心率變異性增加，夜間血壓下降幅度降低，呈現(xiàn)“非杓型血壓”[30]。睡眠-覺醒節(jié)律紊亂與血清皮質(zhì)醇、褪黑素等血漿激素及胰島β細(xì)胞功能、葡萄糖耐量、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)。表明2型糖尿病患者存在嚴(yán)重的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，且這種睡眠模式改變影響血糖及氧化應(yīng)激等多方面生理過程。本研究納入涉及生物節(jié)律基因?qū)用娴呐R床研究較少，推測(cè)原因?yàn)檫M(jìn)行生物節(jié)律的研究所需臨床樣本制備較為復(fù)雜，需多時(shí)間點(diǎn)測(cè)量，組織樣本提取難度較大，患者依從性較差。

2.5.2 2型糖尿病節(jié)律紊亂指標(biāo)因子分析

將文獻(xiàn)中出現(xiàn)2型糖尿病節(jié)律紊亂指標(biāo)共68個(gè)成分采用因子分析法，通過最大方差法旋轉(zhuǎn)，并經(jīng)過迭代25次后，根據(jù)方差結(jié)果以載荷平方和>2為標(biāo)準(zhǔn)選取公因子，共11個(gè)公因子，累計(jì)貢獻(xiàn)率為47.07%，分別設(shè)為Factor1～Factor11（詳見本文OSID碼）。分析上述公因子中指標(biāo)的因子載荷值，選取每個(gè)公因子中因子載荷值>0.3的指標(biāo)（見表3），并將因子載荷值≥0.5的指標(biāo)作為對(duì)2型糖尿病生物節(jié)律高貢獻(xiàn)度指標(biāo)，擬定為可用于判定2型糖尿病生物節(jié)律紊亂的關(guān)鍵指標(biāo)。各因子對(duì)2型糖尿病生物節(jié)律紊亂的貢獻(xiàn)度碎石圖見本文OSID碼。

表3 2型糖尿病生物節(jié)律相關(guān)指標(biāo)因子分析及因子載荷值

Factor1以脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗指標(biāo)為主。胰島β細(xì)胞功能降低，胰島素分泌功能減弱，晝夜葡萄糖耐量降低，胰島素抵抗可導(dǎo)致肥胖，體質(zhì)量指數(shù)、腰圍增加。此外，25羥維生素D反映機(jī)體維生素D基本儲(chǔ)備狀態(tài)，其血清濃度隨晝夜光照變化發(fā)生節(jié)律性改變[31]。當(dāng)其濃度晝夜節(jié)律紊亂或維生素D缺乏，反映自主神經(jīng)活動(dòng)異常，可作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。

Factor2以內(nèi)分泌激素及骨代謝紊亂為主。胰高血糖素樣肽1、2可通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌功能，促進(jìn)皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、乙酰膽堿等激素分泌增加[33]，也可激活交感神經(jīng)，升高血壓，增加心率。下丘腦視交叉上核（SCN）區(qū)域可通過調(diào)控精氨酸加壓素（AVP）和血管活性腸肽（VIP）等神經(jīng)遞質(zhì)協(xié)同調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)組織節(jié)律性[34]。而2型糖尿病患者SCN表達(dá)AVP和VIP的神經(jīng)元減少，對(duì)AVP 免疫反應(yīng)性相對(duì)強(qiáng)度降低，SCN對(duì)周圍神經(jīng)節(jié)律活動(dòng)的調(diào)控減弱[35]。

Factor3 表明，血糖升高與自主神經(jīng)功能紊亂和HPA軸調(diào)控失常有關(guān)。血糖控制不佳可造成海馬、下丘腦結(jié)構(gòu)與功能損害，引起HPA軸功能亢進(jìn)、高皮質(zhì)醇血癥、促腎上腺皮質(zhì)激素升高等；此外，HPA軸分泌功能紊亂可能由自主神經(jīng)功能失調(diào)導(dǎo)致[36]。Chiodini等[37]研究表明，副交感神經(jīng)病變患者早晨8時(shí)血清皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素濃度及24 h尿游離皮質(zhì)醇濃度偏高，表明交感神經(jīng)不受其抑制后，使HPA軸活性增強(qiáng)。

Factor4反映糖脂代謝、胰島β功能損傷。2型糖尿病血糖節(jié)律出現(xiàn)餐后血糖異常升高，伴有C肽和胰高血糖素升高。而胰島β細(xì)胞分泌C肽以提示胰島素抵抗，餐后2 h C肽與空腹C肽比值降低是心率變異性相關(guān)指標(biāo)降低的危險(xiǎn)因素，表明胰島素抵抗可能是自主神經(jīng)病變?cè)騕38]。

Factor5反映內(nèi)源性葡萄糖生成與氧化應(yīng)激、睡眠相關(guān)。2型糖尿病存在嚴(yán)重睡眠時(shí)型改變和睡眠障礙，夜間血清褪黑素水平下降加劇氧化應(yīng)激[39]。

Factor6、7和9反映血壓等心血管功能與腎功能指標(biāo)。糖尿病患者存在心率及血壓變異，以晝夜血壓差值降低、夜間血壓下降幅度減低的“非杓型血壓”為主[40]，交感神經(jīng)活性增加可能是晝夜節(jié)律紊亂致血壓升高的機(jī)制。這也可能是導(dǎo)致肌酐和腎小球?yàn)V過率升高等腎功能損傷有關(guān)的原因[41]。

Factor8反映血糖節(jié)律和氧化應(yīng)激水平。餐后血糖波動(dòng)幅度越大，氧化應(yīng)激反應(yīng)越嚴(yán)重[42]。

Factor10和11表明2型糖尿病的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管硬化病變。晝夜節(jié)律紊亂可使促炎標(biāo)志物增加、交感神經(jīng)激活和內(nèi)皮功能障礙[43]。不同因子的指標(biāo)組合具有不同側(cè)重性，說明不同文獻(xiàn)中指標(biāo)檢測(cè)不同，也提示2型糖尿病的生物節(jié)律紊亂涉及多個(gè)系統(tǒng)紊亂。

3 討論

2型糖尿病的生物節(jié)律紊亂主要表現(xiàn)在血糖、血壓、激素分泌等方面，主要指標(biāo)變化情況詳見本文OSID碼。血糖是反映2型糖尿病節(jié)律紊亂的重要指標(biāo)，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后血糖、夜間血糖等。2型糖尿病患者可出現(xiàn)以餐后血糖劇烈升高、夜間嚴(yán)重低血糖為主的血糖變異性特征[44]，而血糖變異性大的患者自主神經(jīng)損害更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力均降低，迷走神經(jīng)受損，交感神經(jīng)興奮增加[45]。其次，血壓也反映2型糖尿病節(jié)律紊亂。以24 h動(dòng)態(tài)血壓、晝夜血壓為重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，主要表現(xiàn)為血壓的“非杓型改變”，即夜間血壓下降程度降低[46]。有學(xué)者將血糖與24 h動(dòng)態(tài)血壓的波動(dòng)情況進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)較大的2型糖尿病患者非杓型血壓占比較高[47]，可能與自主神經(jīng)功能受損相關(guān)[48]。此外，大量文獻(xiàn)涉及激素分泌節(jié)律紊亂，以褪黑素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、胰島素、胰高血糖素樣肽1等為主。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)褪黑素是診斷節(jié)律紊亂的金標(biāo)準(zhǔn)[49]，而2型糖尿病患者血漿褪黑素水平降低，以肥胖患者更為明顯[50]，其夜間分泌降低會(huì)促使糖化血紅蛋白水平升高[51]，且褪黑素受體風(fēng)險(xiǎn)等位基因突變也可導(dǎo)致空腹血糖升高[52]。2型糖尿病患者尿兒茶酚胺水平顯著降低[53]，兒茶酚胺可由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，包含去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺激素[54]，這些激素水平的節(jié)律紊亂均反映自主神經(jīng)調(diào)控內(nèi)分泌功能失常。既往研究表明，2型糖尿病的主要病理變化是胰島素抵抗，與自主神經(jīng)功能紊亂密切關(guān)聯(lián)。交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)肝葡萄糖的產(chǎn)生和外周組織中的葡萄糖攝取，胰島素抵抗可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，隨著葡萄糖代謝障礙的惡化而增加，交感神經(jīng)過度活躍與胰島素抵抗指數(shù)等級(jí)相關(guān)，兩者的夜間關(guān)聯(lián)更為明顯[55]。提示2型糖尿病在晝夜節(jié)律紊亂上的可能機(jī)制。這種紊亂可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)影響血糖、血壓、激素分泌等節(jié)律，還可因運(yùn)動(dòng)、焦慮及情緒等因素導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)而表現(xiàn)出心動(dòng)過速、血管舒張、汗液分泌增多、失眠及體溫升高等癥狀[56]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)生物節(jié)律的認(rèn)識(shí)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有提及?！端貑枴そ饏T真言論篇》認(rèn)為：“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也；日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也；合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也；雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也。”陰陽各有其運(yùn)行時(shí)間，從日中至夜晚，陽氣漸弱，陰氣漸盛。2型糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，具有“五臟脆”的病理特點(diǎn)，臟腑嬌嫩，易受邪氣侵襲。從中醫(yī)病機(jī)而言，各種因素導(dǎo)致胃腸熱結(jié)，熱盛灼傷陰液，出現(xiàn)燥熱傷陰，并隨著病情發(fā)展，陰損及陽，陽氣衰微，陰陽兩虛，嚴(yán)重影響人體陰陽運(yùn)行。有中醫(yī)學(xué)者從時(shí)間醫(yī)學(xué)角度研究糖尿病發(fā)病機(jī)制[57]。曾妙玲等[58]認(rèn)為，糖尿病腎病患者腎陰虧虛，甚則陰陽兩虛，可出現(xiàn)生物節(jié)律紊亂。衡先培認(rèn)為，老年糖尿病患者臟腑更為脆弱，在燥熱陰傷基礎(chǔ)上，五臟受累，更易表現(xiàn)出夜間咳嗽的特點(diǎn)[59]。吳優(yōu)[48]發(fā)現(xiàn)，糖尿病陰虛火旺證患者有自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。從臨床癥狀方面，2型糖尿病陰虛證常表現(xiàn)出午后潮熱、煩躁不安、盜汗、失眠等癥狀，多與體溫、情緒、汗腺分泌、睡眠-覺醒等生理現(xiàn)象的節(jié)律失常有關(guān)。研究表明，陰虛證患者普遍存在自主神經(jīng)功能受損[60]，HPA 軸或交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)活動(dòng)增加[61]，環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷比值升高，物質(zhì)能量代謝增加等病理變化，為以上現(xiàn)象的發(fā)生做出解釋。自主神經(jīng)的晝夜興奮與抑制影響著人體血糖、血壓、激素分泌、各種體征等節(jié)律變化，也可能是2型糖尿病與陰虛證的共同機(jī)制之一。同時(shí)，生物鐘分子機(jī)制也影響著自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等晝夜活動(dòng)，因此，筆者將2型糖尿病-晝夜節(jié)律-自主神經(jīng)功能與陰虛證相聯(lián)系，以期探討2型糖尿病陰虛證的內(nèi)在病機(jī)。

綜上所述，本研究使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、相關(guān)性分析和因子分析對(duì)2型糖尿病節(jié)律紊亂文獻(xiàn)進(jìn)行分析，提取節(jié)律紊亂的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)中等相關(guān)和強(qiáng)相關(guān)指標(biāo)，并發(fā)掘文獻(xiàn)中關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的指標(biāo)組合。結(jié)果顯示，2型糖尿病存在血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、胰高血糖素等特征指標(biāo)變化，以及血壓、體溫等生命體征節(jié)律異常，在心功能、腎功能、內(nèi)分泌激素、睡眠-覺醒等方面存在節(jié)律紊亂現(xiàn)象，血糖節(jié)律紊亂與脂代謝、氧化應(yīng)激、睡眠-覺醒、HPA軸節(jié)律紊亂密切相關(guān)，血壓節(jié)律紊亂與心功能、腎功能相關(guān)，2型糖尿病的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)在各個(gè)系統(tǒng)中。陰虛證的癥狀與自主神經(jīng)功能紊亂密切相關(guān)，故推測(cè)自主神經(jīng)功能紊亂可能是造成2型糖尿病陰虛證節(jié)律紊亂癥狀表現(xiàn)的內(nèi)在原因。這為2型糖尿病陰虛證節(jié)律變化表現(xiàn)的本質(zhì)提供初步思路，自主神經(jīng)功能紊亂與2型糖尿病陰虛證節(jié)律變化的因果關(guān)系仍有待臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步發(fā)掘和驗(yàn)證。

本研究尚存在局限性。首先，關(guān)于糖尿病節(jié)律紊亂的文獻(xiàn)存在一定散在性，文獻(xiàn)側(cè)重點(diǎn)不同，提取指標(biāo)較為分散，給研究帶來一定困難。其次，2型糖尿病節(jié)律性指標(biāo)的監(jiān)測(cè)存在一定難度，需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪并在一天中多次檢測(cè)理化指標(biāo)，患者依從性較差，大量研究針對(duì)操作簡(jiǎn)單且無創(chuàng)的血壓節(jié)律指標(biāo)監(jiān)測(cè)，對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。此外，在數(shù)據(jù)處理及可視化方面仍需進(jìn)一步提高，可將人工智能技術(shù)與傳統(tǒng)文獻(xiàn)研究相融合，縮短文獻(xiàn)篩選時(shí)間，提高信息提取精度，深度挖掘信息內(nèi)涵，從而提高文獻(xiàn)資料在臨床科研中的支持作用。本文僅對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析綜合，還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。