多模態(tài)超聲及影像組學(xué)在甲狀腺乳頭狀癌診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

考艷梅，薛 杰（通信作者）

（1 濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264003）

（2 青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 山東 煙臺(tái) 264000）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of the thyroid，PTC）作為一種惰性內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率逐年上升。目前超聲被公認(rèn)為PTC 的首選影像學(xué)診斷方法，但超聲診斷PTC 存在一定的假陽(yáng)性與假陰性，且對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cervical lymph node metastasis，CLNM）的檢出率較低。手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)20%～50%的PTC 患者伴有CLNM[1]，包括臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性（CN1）和病理淋巴結(jié)陽(yáng)性（PN1），受氣管及頸椎偽像干擾，常規(guī)超聲漏診率高達(dá)30%～65%[2]，尤其是臨床淋巴結(jié)陰性（CN0）但PN1 的淋巴結(jié)，因此臨床迫切需要新技術(shù)來(lái)提高超聲診斷的精確度。多模態(tài)超聲及影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為PTC 的診斷及CLNM 的評(píng)估提供了更加精準(zhǔn)有效的手段。

1 多模態(tài)超聲

1.1 常規(guī)超聲

超聲診斷PTC 已被充分研究和證實(shí)，國(guó)內(nèi)外已制定出多個(gè)成熟的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）診斷標(biāo)準(zhǔn)，成為國(guó)際上公認(rèn)的甲狀腺結(jié)節(jié)超聲分類及管理指南。典型PTC 病灶多表現(xiàn)為低或極低回聲、邊界模糊或毛刺樣、形態(tài)不規(guī)則、站立位生長(zhǎng)、微鈣化、鄰近被膜受侵等，其診斷PTC 具有較高的靈敏度及特異度。

雖然超聲診斷PTC 靈敏度高，但受客觀因素影響，其對(duì)頸部淋巴結(jié)（尤其是中央Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)）的診斷能力較差，因此目前許多研究均致力于利用多模態(tài)超聲分析PTC 原發(fā)灶特征來(lái)鑒別頸部淋巴結(jié)病理狀態(tài)。有研究表明[3]，甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)微鈣化（OR=2.75，95%CI：1.171 ～6.470，P=0.020）是PTC 發(fā)生CLNM 的獨(dú)立高危因素，其他類似研究也證實(shí)PTC 結(jié)節(jié)≥1 cm、多灶性、被膜侵犯者更容易發(fā)生CLNM[4]。早在2015 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南已將微觀腺外侵犯列為中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，將宏觀腺外侵犯列為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)PTMC 體積較大、被膜受侵等侵襲性生物學(xué)行為發(fā)生時(shí)，往往說(shuō)明腫瘤范圍逐漸擴(kuò)大出現(xiàn)更多新生血管，使腫瘤與腺內(nèi)淋巴管接觸增大，從而增加了腫瘤細(xì)胞隨淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的概率[5]。Xia 等[6]利用人工智能（AI）算法進(jìn)行了CLNM 和非CLNM 的PTC 結(jié)節(jié)大樣本對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)CLNM 組的PTC 結(jié)節(jié)中，TI-RADS 分級(jí)高于非CLNM 組，這與何學(xué)森等[7]研究結(jié)果一致，證明常規(guī)超聲對(duì)預(yù)測(cè)PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高價(jià)值。

1.2 超聲彈性成像

超聲彈性成像主要有實(shí)時(shí)組織彈性成像（real-time tissue elastography，RTE）和剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）。后者作為一種新型彈性成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量楊氏模量值，精確定量評(píng)估組織硬度，值越大，組織形變?cè)叫?，硬度越大，是目前主流的超聲彈性成像模式，廣泛應(yīng)用于肝臟、甲狀腺、乳腺及軟組織疾病的診斷。Lu 等[8]對(duì)120 多例甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行SWE 檢查，結(jié)果顯示其診斷PTC 的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為88.5%、85.0%、87.2%，診斷效能較高。Park 等[9]回顧性分析了476 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的彈性成像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PTC 結(jié)節(jié)的彈性模量顯著高于良性結(jié)節(jié)，理想分界點(diǎn)值分別為85.2 kPa（Emean）、94.0 kPa（Emax）、54.0 kPa（Emin），其中Emean和Emax 是PTC 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也證實(shí)結(jié)合彈性成像診斷PTC 的AUC 高于單獨(dú)使用灰階超聲。其他一系列相關(guān)研究也得到較一致的驗(yàn)證結(jié)果，均表明SWE 可提高PTC 的診斷準(zhǔn)確率。

對(duì)于PTC 病灶硬度與CLNM 相關(guān)性的研究也如火如荼?；赟WE 的PTC 術(shù)后CLNM 預(yù)測(cè)模型研究[10]顯示，PTC 結(jié)節(jié)的楊氏模量值（Emax、Emin、Emean）增大是術(shù)后CLNM 的高危因素，當(dāng)Emax 大于59 kPa時(shí)，CLNM 風(fēng)險(xiǎn)增高。病理研究顯示，惡性腫瘤細(xì)胞增殖并伴有纖維化會(huì)增加腫瘤的硬度和侵襲性，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移[11]，簡(jiǎn)而言之即PTC 病灶越硬，越容易發(fā)生CLNM，預(yù)后較差。而另一項(xiàng)相關(guān)研究中，PTC 病灶彈性模量平均值Emin 在CLNM 組和非CLNM 組之間有差異，受試者操作特征（ROC）曲線顯示其與CLNM 呈負(fù)相關(guān)，以Emin=41.2 kPa 為界，Emin 越小發(fā)生CLNM概率越大[3]。因此利用彈性成像定量評(píng)估CLNM 的高危因素，目前尚存在一定爭(zhēng)議。

1.3 超聲造影

腫瘤血管的誘導(dǎo)生成在PTC 的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，但由于缺乏評(píng)估新生血管的有效技術(shù)，導(dǎo)致彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）的相關(guān)數(shù)據(jù)尚未納入PTC 的任何分期和風(fēng)險(xiǎn)分層體系中。因此對(duì)于PTC 的診斷及預(yù)后評(píng)估，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）顯得尤為重要。由于PTC 病灶新生血管較少，多表現(xiàn)為向心性低增強(qiáng)或不均勻增強(qiáng)，且遲于周圍正常甲狀腺實(shí)質(zhì)。有研究[12]對(duì)多個(gè)PTC 結(jié)節(jié)進(jìn)行CEUS 檢查，發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確度、靈敏度及特異度均高于90%，與常規(guī)超聲聯(lián)合應(yīng)用后，其診斷效能有所提高，以上指標(biāo)均達(dá)93%以上。為了更深層次的探究PTC 血流灌注及強(qiáng)化方式的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)CEUS 參數(shù)與PTC 病灶細(xì)胞增殖、侵襲、自噬基因的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示CEUS參數(shù)水平與基因表達(dá)量直接相關(guān)，均與良性病灶有顯著差異，不僅可鑒別良惡性，還可評(píng)估其惡性程度[13]。因此CEUS 對(duì)PTC 的診斷及惡性程度的評(píng)估有著積極作用。

對(duì)PTC 病灶本身造影特征的分析可用于預(yù)測(cè)CLNM。一項(xiàng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，定性指標(biāo)組間分析中轉(zhuǎn)移組PTC 結(jié)節(jié)呈等或高增強(qiáng)者占比較高，但定量指標(biāo)組間分析卻顯示轉(zhuǎn)移組中結(jié)節(jié)增強(qiáng)的PI 較低，ROC 曲線顯示與CLNM 呈負(fù)相關(guān)，以PI=9.89 dB 為界，PI 越小CLNM 概率越大[3]，這與ZHAN 等[14]報(bào)道的PTC 病灶PI 越高，發(fā)生CLNM 的可能性越高結(jié)論不相一致。而經(jīng)過(guò)隨后的多因素回歸分析篩選，提示PTC 病灶造影呈等或高增強(qiáng)是CLNM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有不同觀點(diǎn)，ZHANG 等[15]發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的不均勻低增強(qiáng)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)CLNM 最有意義的特征，可能是其納入的結(jié)節(jié)直徑較大，腫瘤內(nèi)部壞死，從而出現(xiàn)灌注缺陷，導(dǎo)致低增強(qiáng)。而TAO[16]認(rèn)為結(jié)節(jié)強(qiáng)化和均勻程度與CLNM 沒(méi)有相關(guān)性。為了避免個(gè)體差異和主觀誤差，有學(xué)者[14]采用CEUS 定量指標(biāo)評(píng)估CLNM 風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為結(jié)節(jié)強(qiáng)化PI ≥28.3 dB 時(shí)，更容易發(fā)生CLNM，但隨著腫瘤增大，微血管密度減小，經(jīng)常會(huì)觀察到灌注缺損區(qū)，因此不能使用單一CEUS 指標(biāo)評(píng)價(jià)PTC 侵襲性，應(yīng)結(jié)合結(jié)節(jié)大小綜合判斷。

2 超聲影像組學(xué)

影像組學(xué)利用計(jì)算機(jī)技術(shù)，將影像圖像中肉眼無(wú)法識(shí)別的數(shù)字化定量特征通過(guò)軟件高通量地篩選和提取，結(jié)合算法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為特征空間及像素?cái)?shù)據(jù)，創(chuàng)建數(shù)據(jù)集或數(shù)學(xué)模型，其基本流程包括圖像采集及重建、勾選感興趣區(qū)（ROI）、特征提取與分析（降維篩選、建立模型）等。隨著深度機(jī)器學(xué)習(xí)、圖像智能識(shí)別、醫(yī)學(xué)圖像處理以及云儲(chǔ)存、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)等前沿關(guān)鍵技術(shù)的突破，超聲影像組學(xué)目前已在甲狀腺、乳腺、泌尿系等多領(lǐng)域展開(kāi)了探索與研究，已應(yīng)用于甲狀腺及乳腺等腫瘤的鑒別診斷和侵襲性評(píng)估。

2.1 PTC 的診斷

超聲影像組學(xué)在PTC 診斷方面，已初步顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)和可靠性。國(guó)內(nèi)有學(xué)者設(shè)計(jì)出一種特征聚合網(wǎng)絡(luò)，利用結(jié)節(jié)的不同視圖自動(dòng)整合從多幅超聲圖像中提取的所有特征，結(jié)果顯示該方法在測(cè)試集上的診斷準(zhǔn)確度為85.6%，且與目前主流診斷方式的可靠度不相上下[17]。更重要的是該方法可與目前幾乎所有不同類型的超聲儀器相匹配，有優(yōu)異的實(shí)用性，便于大范圍推廣。除此之外，LI 等[18]還利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行多中心大數(shù)據(jù)研究，認(rèn)為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷PTC 的敏感度與高年資超聲醫(yī)師相當(dāng)，但特異度更突出。為了進(jìn)一步驗(yàn)證深度機(jī)器學(xué)習(xí)的診斷效能，有學(xué)者提取了近兩千例甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲圖像，運(yùn)用了三種模型（遷移學(xué)習(xí)模型、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和深度學(xué)習(xí)甲狀腺影像組學(xué)），將三種模型準(zhǔn)確度與兩名熟練超聲醫(yī)師的檢查結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)甲狀腺影像組學(xué)的AUC 約為0.958，高于其他兩種學(xué)習(xí)模型及超聲醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確度[19]。此外，LIANG 等[20]建立了超聲影像組學(xué)評(píng)分法，將影像組學(xué)評(píng)分（Rad-Score）與TI-RADS 相結(jié)合，用以診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，其訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.92 和0.93，該模型可顯著提升低年資超聲醫(yī)師鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力。

由此可見(jiàn)，AI 影像組學(xué)可以輔助超聲醫(yī)師對(duì)PTC 的精準(zhǔn)定位、識(shí)別、分析、診斷，以減少漏診和誤診。國(guó)內(nèi)外大量研究也證實(shí)其診斷能力是可靠的、優(yōu)異的，應(yīng)用前景非常理想。

2.2 PTC 的預(yù)后評(píng)估

多種影像組學(xué)模型的建立除用于診斷PTC 外，還能以量化的方式來(lái)評(píng)估PTC 的侵襲性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)。雖然直接提取頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的超聲影像組學(xué)特征來(lái)評(píng)估PTC 侵襲性和預(yù)后更簡(jiǎn)便、更直接，但對(duì)于CN0/PN1 患者卻無(wú)能為力，因此目前絕大多數(shù)的預(yù)測(cè)模型是分析PTC 原發(fā)病灶的超聲影像組學(xué)特征的。既往研究已經(jīng)證明應(yīng)用超聲影像組學(xué)來(lái)評(píng)估PTC 患者發(fā)生CLNM 風(fēng)險(xiǎn)的可行性[21]。JIANG 等[22]利用CEUS影像組學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果表明列線圖在訓(xùn)練集（AUC=0.82）和驗(yàn)證集（AUC=0.81）中表現(xiàn)良好。另有研究聯(lián)合病理指標(biāo)及SWE 影像組學(xué)特征對(duì)PTC 患者的頸部淋巴結(jié)進(jìn)行分期預(yù)測(cè)，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 分別為0.85 和0.83，預(yù)測(cè)效果令人滿意[23]。有學(xué)者在超聲影像組學(xué)診斷PTC 的基礎(chǔ)上，選取50 余個(gè)價(jià)值最高的病灶特征組成最優(yōu)集合，利用分類器建立CLNM 預(yù)測(cè)模型，分析30 例PTC 病灶圖像，發(fā)現(xiàn)有47 項(xiàng)最優(yōu)特征在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組為高表達(dá)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為97%，靈敏度為100%，特異度為93%，提示PTC 病灶本身的超聲影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)CLNM 方面有積極作用[24]。

超聲影像組學(xué)還可同時(shí)結(jié)合彈性成像、超聲造影建立多模態(tài)超聲影像組學(xué)模型及臨床-超聲影像組學(xué)聯(lián)合模型，研究證明聯(lián)合模型比單一模型具有更好的預(yù)測(cè)效能，加入Rad-Score 后，模型AUC 值從0.84 提高至0.93，構(gòu)建列線圖后，采用DCA 曲線評(píng)估，表明列線圖比單一及聯(lián)合模型具有更好的預(yù)測(cè)效果[4]。

影像組學(xué)雖然是當(dāng)前的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，但畢竟尚處于探索階段，其成熟和推廣還面臨著不少問(wèn)題和挑戰(zhàn)，比如AI 算法的標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)庫(kù)建立的統(tǒng)一化、臨床應(yīng)用的規(guī)范化等，這些均是影響AI 廣泛應(yīng)用和進(jìn)一步深度研究的關(guān)鍵因素。隨著多學(xué)科融合的加深，超聲影像組學(xué)可與基因結(jié)合形成影像基因組學(xué)，與病理結(jié)合形成影像病理組學(xué)，這也是超聲人工智能的重要發(fā)展趨勢(shì)。

綜上所述，隨著多模態(tài)超聲及影像組學(xué)的不斷發(fā)展與成熟，為甲狀腺乳頭狀癌的診療提供了新的思路，為手術(shù)方案的制定、預(yù)后評(píng)估分級(jí)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)等方面提供了證據(jù)支持和技術(shù)支撐。相信在不久的將來(lái)，隨著超聲技術(shù)及人工智能的進(jìn)一步發(fā)展和完善，多技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，多組學(xué)協(xié)同合作，定會(huì)為甲狀腺乳頭狀癌的診斷及預(yù)后評(píng)估帶來(lái)廣闊的前景。