15例耐藥肺結(jié)核患者家庭接觸者發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的臨床特征分析

楊虹 馬進(jìn)寶 任斐 李榮 武延琴 張耀輝

耐藥肺結(jié)核仍然是一種威脅人類健康的全球公共衛(wèi)生問題。痰涂片陽性的肺結(jié)核患者是主要的傳染源，痰涂片陽性患者的密切接觸者是結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染的高危人群。有研究顯示，與傳染源密切接觸和持續(xù)暴露于MTB環(huán)境中是結(jié)核感染的重要危險(xiǎn)因素[1]。耐藥肺結(jié)核患者病原學(xué)均為陽性，由于其治療時(shí)間長(zhǎng)，痰菌陰轉(zhuǎn)慢，其家庭接觸者在時(shí)間和空間上難以隔離。因此，家庭接觸者是耐藥肺結(jié)核發(fā)病的高危人群。

有研究顯示，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的家庭接觸者在發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病時(shí)往往也同樣為MDR-TB 患者[2-3]。在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)，50%以上的家庭成員感染了相同的菌株[4]。世界衛(wèi)生組織建議中低收入國(guó)家優(yōu)先對(duì)耐藥肺結(jié)核患者的家庭接觸者進(jìn)行篩查，以發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核患者[5-6]。因此，對(duì)MDR-TB患者家庭接觸者進(jìn)行調(diào)查是結(jié)核病控制的優(yōu)先事項(xiàng)。雖然國(guó)內(nèi)對(duì)耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者主動(dòng)篩查工作的重視程度逐漸提高，但是有關(guān)耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者的感染及發(fā)病情況的報(bào)道仍然較少。本研究收集了西安市胸科醫(yī)院近3年耐藥肺結(jié)核患者家庭接觸者罹患肺結(jié)核的資料，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和分析，旨在為耐藥肺結(jié)核患者家庭接觸者的防治工作提供一定的科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1.基本情況：觀察2019年1月至2021年6月在西安市胸科醫(yī)院確診為耐藥肺結(jié)核的650例患者(稱為“指示病例”)，篩查到的家庭接觸者共計(jì)1352例，所有家庭接觸者均接受了癥狀篩查，其中242例因個(gè)人原因拒絕進(jìn)一步行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)或結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)及胸部X線攝片(簡(jiǎn)稱“胸片”)檢查，10例未填寫調(diào)查問卷，其余1100例接受了問卷調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室檢查，家庭接觸者結(jié)核病檢查率為81.4%(1100/1352)。1100名家庭接觸者進(jìn)行了6個(gè)月至1年的隨訪，共檢出14例肺結(jié)核患者，活動(dòng)性肺結(jié)核檢出率為1.3%；對(duì)950名家庭接觸者進(jìn)行了1～2年的隨訪，檢出1例肺結(jié)核患者，分期發(fā)生率為0.1%；對(duì)880名家庭接觸者進(jìn)行了2～3年的隨訪，未檢出肺結(jié)核患者。納入的1100名家庭接觸者經(jīng)過6個(gè)月至3年的隨訪，其中5例在指示病例診斷1個(gè)月內(nèi)被檢出，即共同流行病例；10例在指示病例診斷1個(gè)月以上被檢出，即繼發(fā)病例，共檢出活動(dòng)性肺結(jié)核患者15例(1.4%)，對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和分析。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：與耐藥肺結(jié)核患者存在家庭密切接觸，符合家庭密切接觸的定義；結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[7]；結(jié)核病分類參考《WS 196—2017結(jié)核病分類》[8]；耐藥肺結(jié)核診斷參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[9]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：疑似肺結(jié)核者；結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者。

二、相關(guān)定義

1.單耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)僅對(duì)1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

2.MDR-TB：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。

3.家庭接觸者：家庭接觸者為在指示病例被確診前3個(gè)月至開始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內(nèi)超過7 d的家庭內(nèi)密切接觸者，或與指示病例在同一密閉空間連續(xù)接觸≥8 h或累計(jì)接觸≥40 h者[10]。

4.指示病例：家庭中確診的首例MDR-TB患者，根據(jù)采集首例培養(yǎng)陽性標(biāo)本的日期確定[11]。繼發(fā)病例：在指示病例診斷后30 d以上確診的家庭接觸者中的結(jié)核病患者被認(rèn)為是繼發(fā)病例；共同流行病例：在指示病例診斷之前或之后30 d診斷的結(jié)核病患者被認(rèn)為是共同流行病例[12]。

5.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以患者的臨床癥狀、體征、痰MTB培養(yǎng)結(jié)果及影像學(xué)資料等指標(biāo)作為療效判定指標(biāo)。治療轉(zhuǎn)歸包括治愈、完成治療、失敗、丟失及死亡等。尚在治療中的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括治療中止、細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)、細(xì)菌學(xué)復(fù)陽等。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[9]。具體定義：(1)治愈：完成規(guī)定的療程，不存在治療失敗的證據(jù)，且強(qiáng)化期后(如果沒有界定強(qiáng)化期療程，建議最長(zhǎng)為8個(gè)月；以下相同)至少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，且每次培養(yǎng)陰性結(jié)果間隔至少30 d。(2)完成治療：完成規(guī)定的療程，不存在治療失敗的證據(jù)，但強(qiáng)化期后未能獲得連續(xù)3次，每次間隔至少30 d的培養(yǎng)陰性結(jié)果。(3)失敗：由于下列任一原因終止治療，或者需要永久更改治療方案中至少2種抗結(jié)核藥物：①強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)沒有出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)；②陰轉(zhuǎn)后在鞏固期發(fā)生細(xì)菌學(xué)復(fù)陽；③有證據(jù)表明對(duì)氟喹諾酮類藥物或二線注射劑產(chǎn)生獲得性耐藥；④藥物不良反應(yīng)。(4)死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。(5)失訪：由于任何原因?qū)е轮委熤袛噙B續(xù)≥2個(gè)月。(6)無法評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。(7)成功治療：包括治愈和完成治療。

6.治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)定義：(1)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰培養(yǎng)分枝桿菌陰性，且每次間隔至少30 d，陰轉(zhuǎn)時(shí)間為第1次痰培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時(shí)間。(2)細(xì)菌學(xué)復(fù)陽：在細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)分枝桿菌陽性，每次間隔至少30 d。(3)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中止：治療過程中出現(xiàn)以下情況之一者，經(jīng)過集體討論后確認(rèn)需要中止正在進(jìn)行的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療，重新調(diào)整治療方案：①治療啟動(dòng)后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，經(jīng)菌種鑒定為MTB；②對(duì)利福平敏感的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)5個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；③耐利福平的單耐藥和多耐藥結(jié)核病患者持續(xù)8個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；④MDR-TB患者持續(xù)12個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；⑤廣泛耐藥結(jié)核病患者持續(xù)16個(gè)月痰培養(yǎng)陽性；⑥治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，經(jīng)積極對(duì)癥處理無效；⑦治療過程中出現(xiàn)新的耐藥，尤其是發(fā)現(xiàn)對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥，以及二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥的證據(jù)，需要更換治療方案中2種及以上藥物者。

7.接觸場(chǎng)所通風(fēng)情況：生活和工作的房間通風(fēng)開口有效面積不應(yīng)小于該房間地面面積的1/20，若小于此面積則為通風(fēng)差，大于2/20則為通風(fēng)良好，兩者之間為一般[13]。

三、數(shù)據(jù)收集

采取調(diào)查問卷及實(shí)驗(yàn)室檢查的形式對(duì)所有家庭接觸者進(jìn)行篩查。

1.調(diào)查問卷內(nèi)容：(1)家庭接觸者社會(huì)人口學(xué)基本信息，即年齡、性別、職業(yè)、文化程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、吸煙、飲酒、與指示病例關(guān)系等；(2)結(jié)核病接觸史，包括在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸場(chǎng)所、接觸天數(shù)、平均每天接觸時(shí)長(zhǎng)；(3)既往結(jié)核病病史及艾滋病、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病病史情況；(4)肺結(jié)核可疑癥狀；(5)家庭接觸者指示病例的結(jié)核病癥狀。18歲以下研究對(duì)象由其監(jiān)護(hù)人代為回答。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)對(duì)所有能訪視到的家庭接觸者進(jìn)行TST、T-SPOT.TB篩查和胸片檢查，不愿意拍攝胸片者可以免費(fèi)行胸部透視檢查，異常者建議進(jìn)一步行胸片或胸部CT檢查；(2)胸片發(fā)現(xiàn)異常者或者有肺結(jié)核可疑癥狀者均送3份痰涂片及2次MTB培養(yǎng)檢查。(3)對(duì)潛伏感染者進(jìn)行2年隨訪，每6個(gè)月行胸片及痰涂片和MTB培養(yǎng)檢查，觀察其發(fā)病情況。

3.相關(guān)指標(biāo)：(1)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸總時(shí)長(zhǎng)=平均每天接觸時(shí)長(zhǎng)×在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸天數(shù)。(2)指示病例癥狀：指咳嗽、咳痰超過2周或者有咯血及血痰。(3)吸煙：每天吸煙或偶爾吸煙定義為“吸煙”，從不吸煙定義為“不吸煙”；飲酒：每天飲酒或偶爾飲酒定義為“飲酒”，從不飲酒定義為“不飲酒”。(4)PPD皮膚試驗(yàn)方法和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：PPD制劑為結(jié)核菌素純蛋白衍生物(北京祥瑞生物制品有限公司生產(chǎn))，試驗(yàn)方法為在左前臂曲側(cè)上1/3處，皮內(nèi)注射PPD制劑5 IU，72 h內(nèi)查驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果判定：硬結(jié)平均直徑5 mm以下為陰性；5～10 mm 為一般陽性；10～15 mm為中度陽性；≥15 mm或<15 mm但有水皰、淋巴管炎為強(qiáng)陽性。

4.數(shù)據(jù)來源：在2018年，西安市胸科醫(yī)院建立了耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者數(shù)據(jù)庫(數(shù)據(jù)庫中相關(guān)患者資料均來自調(diào)查問卷及實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，可追溯到結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者定期進(jìn)行的隨訪，隨訪結(jié)果錄入數(shù)據(jù)庫)，采用以上隨訪方法收集能調(diào)查到的耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者基本信息，感染、患病情況及治療情況等，并經(jīng)過了為期3年的觀察隨訪，最終發(fā)現(xiàn)15例罹患病例，作為本次研究的研究對(duì)象。15例罹患病例與指示病例的病歷資料，包括發(fā)病年齡、與指示病例關(guān)系、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查資料、治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等資料均通過醫(yī)療記錄獲取。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、罹患病例發(fā)現(xiàn)情況

耐藥肺結(jié)核患者家庭接觸者中，分別在指示病例確診后1、3、6、12個(gè)月累計(jì)檢出5例(33.3%)、8例(53.3%)、9例(60.0%)、15例(100.0%)肺結(jié)核患者。

二、人口學(xué)資料

15例家庭接觸者中罹患病例來自15個(gè)家庭，其中有1例在當(dāng)?shù)睾Y查發(fā)現(xiàn)并就地治療，其余14例均在西安市胸科醫(yī)院就診發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行住院治療。15例罹患病例中，女性11例(73.3%)，男性4例(26.7%)；年齡3～56歲，25～54歲者占80.0%(12/15)，平均年齡(36.1±13.0)歲。指示病例的妻子、父母或子女患病居多，共12例(80.0%)，其他包括兒媳、女婿、妹妹，均為1例(6.7%)。15例罹患病例既往均無結(jié)核病病史及抗結(jié)核藥物治療史，無HIV感染，無長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制藥物治療史，無器官移植史，無嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病等。繼發(fā)病例的居住環(huán)境顯示，家庭通風(fēng)條件不良者8例(53.3%)，通風(fēng)條件一般者4例(26.7%)，通風(fēng)條件良好者3例(20.0%)。15例繼發(fā)病例與指示病例接觸6個(gè)月以內(nèi)發(fā)病者8例(53.3%)，接觸6～12個(gè)月內(nèi)發(fā)展為肺結(jié)核者6例(40.0%)，1例在接觸后1年發(fā)展為結(jié)核病(6.7%)。見表1。

三、臨床特點(diǎn)

15例罹患病例相對(duì)應(yīng)的指示病例中有抗結(jié)核藥物治療史者較多；復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者10例(66.7%)，初治患者5例(33.3%)；而家庭接觸者中罹患病例所有患者均為初治。罹患病例中，8例(53.3%)為主動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)，7例(46.7%)為因癥就診發(fā)現(xiàn)；12例在初次篩查時(shí)已經(jīng)發(fā)展為肺結(jié)核，3例篩查3次以上才診斷為肺結(jié)核。見表2。

四、實(shí)驗(yàn)室檢查

15例罹患病例相對(duì)應(yīng)的指示病例中痰涂片檢查抗酸桿菌陰性者5例(33.3%)，陽性者10例(66.7%)，其中痰涂片檢查抗酸桿菌++以上者3例，15例指示病例痰MTB培養(yǎng)均為陽性。家庭接觸者罹患病例中大多數(shù)(86.7%，13/15)痰涂片檢查抗酸桿菌為陰性，痰MTB培養(yǎng)陽性者有8例(53.3%)。見表2。

表2 罹患病例及指示病例的臨床特點(diǎn)

續(xù)表2

五、影像學(xué)特點(diǎn)

15例指示病例中，10例病灶肺野數(shù)≤3個(gè)，5例≥4個(gè)；合并空洞者9例(60.0%)。15例家庭接觸者罹患病例病灶肺野數(shù)均≤3個(gè)，合并空洞者4例(26.7%)。見表2。

六、治療情況

9例罹患病例的病原學(xué)檢查結(jié)果為陽性(8例為MTB培養(yǎng)陽性，其中5例TB-PCR及MTB培養(yǎng)均為陽性，探針熔解曲線分子藥敏試驗(yàn)及表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果均提示耐藥；3例為MTB培養(yǎng)陽性，表型藥敏試驗(yàn)提示耐藥；還有1例為探針熔解曲線分子檢測(cè)陽性，分子藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示為MDR-TB)，藥敏試驗(yàn)結(jié)果與其對(duì)應(yīng)的指示病例一致，治療方案與指示病例也一致，經(jīng)過耐藥方案規(guī)范治療后，6例治愈，1例在治療3個(gè)月時(shí)已達(dá)到細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，截止到2022年11月30日仍在治療中；2例罹患病例仍在治療過程中，1例耐多藥肺結(jié)核患者因胃腸道反應(yīng)較大，在治療11個(gè)月時(shí)自行停藥；另1例耐多藥肺結(jié)核患者治療12個(gè)月時(shí)因懷孕被迫停藥，此2例定義為失訪。6例為病原學(xué)陰性罹患病例，按照敏感結(jié)核病治療，給予標(biāo)準(zhǔn)的一線抗結(jié)核治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)進(jìn)行治療；5例治愈，1例截止到2022年11月30日仍在治療中，多次細(xì)菌學(xué)檢查均為陰性。截止到2022年11月30日，指示病例有7例治愈，4例在治療6個(gè)月內(nèi)達(dá)到細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，仍然處于治療中，4例治療失敗；罹患病例中，11例治愈患者經(jīng)過定期隨訪后病灶穩(wěn)定，隨訪6個(gè)月至1年，未見復(fù)發(fā)。見表3。

表3 家庭接觸者罹患病例的耐藥情況及治療情況

討 論

家庭接觸者是罹患結(jié)核病和MDR-TB的高危群體，2019年我國(guó)八部委聯(lián)合印發(fā)了《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》，強(qiáng)調(diào)了針對(duì)重點(diǎn)人群進(jìn)行主動(dòng)篩查，包括病原學(xué)陽性患者接觸者的主動(dòng)篩查[14]。耐藥結(jié)核病患者治療周期長(zhǎng)，病原學(xué)陽性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其家庭接觸者更應(yīng)該作為重點(diǎn)人群進(jìn)行主動(dòng)篩查，以提高結(jié)核病的早期發(fā)現(xiàn)率，最大限度減少結(jié)核病傳播。雖然并非所有通過接觸者調(diào)查發(fā)現(xiàn)的患者都是由指示病例傳播導(dǎo)致的，但感染病例的早期發(fā)現(xiàn)和治療將大幅降低結(jié)核病的社區(qū)傳播風(fēng)險(xiǎn)[15]。中國(guó)上海一項(xiàng)關(guān)于涂片陽性肺結(jié)核患者密切接觸者的研究顯示，家庭接觸者罹患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于一般人群(329/10萬人年vs. 29～30/10萬人年)[16]。在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，22%的MDR-TB患者家庭接觸者罹患了結(jié)核病或MDR-TB[17]。Chen等[11]的一項(xiàng)基因分型研究也證實(shí)了MDR-TB患者的家庭接觸者有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。由于MDR-TB患者與家庭接觸者生活在同一環(huán)境中，在接觸時(shí)間和空間上沒有更好的隔離和保護(hù)措施，因此，更容易感染MTB和耐藥MTB。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于家庭接觸者的MDR-MTB感染及MDR-TB發(fā)病情況的報(bào)道極少。此項(xiàng)研究對(duì)于耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者患病后的臨床特征進(jìn)行了分析，為耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者的管理提供了一定參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，家庭接觸者進(jìn)展為結(jié)核病患者的人群中，以女性及青壯年人群居多，與格魯吉亞的一項(xiàng)研究結(jié)果一致[18]?？紤]可能的原因?yàn)椋?1)女性家庭接觸者在男性指示病例患病期間對(duì)其照顧較多，且大多數(shù)為住院期間貼身照顧，長(zhǎng)期密切接觸與持續(xù)暴露導(dǎo)致其感染及患病風(fēng)險(xiǎn)大幅增加；(2)年齡在25～40歲之間的家庭接觸者患病人數(shù)明顯高于其他年齡段，格魯吉亞對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)因素的分析也表明，年輕人患活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高。考慮可能的原因?yàn)槟贻p人群體數(shù)量龐大，且活動(dòng)范圍較廣，傳染風(fēng)險(xiǎn)更高，提示對(duì)這一年齡段的接觸者應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)篩查。在家庭接觸者罹患病例中，指示病例的配偶進(jìn)展為結(jié)核病的比例最高，指示病例的父母或子女發(fā)病的比例均為20%，與中國(guó)武漢的一項(xiàng)研究結(jié)果一致[11]，說明夫婦之間及父母子女之間的傳播風(fēng)險(xiǎn)較高，兄弟姐妹及其他關(guān)系間傳播的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，提示MDR-TB傳播力與家庭內(nèi)接觸時(shí)間密切相關(guān)。

從發(fā)病時(shí)間來看，本研究中所有家庭接觸者均在與指示病例接觸的2年內(nèi)發(fā)病，與文獻(xiàn)報(bào)告的家庭接觸者在接觸MDR-TB的2年內(nèi)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的結(jié)論一致[19]，來自中國(guó)武漢的一項(xiàng)研究顯示，50%的繼發(fā)病例在2年內(nèi)發(fā)病，80.8%的繼發(fā)病例在3年內(nèi)發(fā)病[11]。因此，對(duì)MDR-TB密切接觸者進(jìn)行3年的隨訪，可早期發(fā)現(xiàn)大部分繼發(fā)病例，隨后的早期隔離和治療可減少傳播風(fēng)險(xiǎn)[11,20]。筆者觀察到的家庭接觸者多在接觸1年內(nèi)即診斷為結(jié)核病，也可能是因?yàn)橛^察對(duì)象大多數(shù)隨訪時(shí)間較短，67.7%的接觸者發(fā)病均在2020年以后，截至11月30日調(diào)查結(jié)束僅有不足2年的隨訪時(shí)間，因此，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪追蹤，以更早發(fā)現(xiàn)更多的繼發(fā)病例，為耐藥結(jié)核病的防控與管理做出貢獻(xiàn)。在檢出為結(jié)核病的家庭接觸者中，5例在指示病例確診1個(gè)月內(nèi)發(fā)病，依據(jù)相關(guān)定義，稱為共同流行病例，10例為指示病例確診1個(gè)月后診斷的病例，可能由指示病例傳染而來，具體是否同源尚待基因測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)。由于本研究關(guān)注的是家庭接觸者中結(jié)核病的發(fā)病情況，旨在研究主動(dòng)篩查在家庭接觸者肺結(jié)核早期發(fā)現(xiàn)中的意義，因此未對(duì)其發(fā)病危險(xiǎn)因素做進(jìn)一步分析。家庭接觸者罹患病例中，影像學(xué)結(jié)果提示病灶范圍局限，73.3%的患者無空洞形成，考慮可能與早期發(fā)現(xiàn)患者有關(guān)。

本研究在患者發(fā)現(xiàn)的方式上，通過主動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核患者已超過半數(shù)(53.3%)，提示主動(dòng)篩查策略可能會(huì)增加家庭接觸者中的結(jié)核病檢出率。2019年南非的一項(xiàng)系統(tǒng)性家庭接觸者調(diào)查(systematic household contact investigation，SHCI)指出，在高負(fù)擔(dān)國(guó)家，有針對(duì)性的SCHI可能是一種有效的病例主動(dòng)發(fā)現(xiàn)策略[21]。世界衛(wèi)生組織關(guān)于調(diào)查中低收入國(guó)家傳染性結(jié)核病接觸者的建議也認(rèn)可家庭接觸調(diào)查，即對(duì)家庭接觸者進(jìn)行主動(dòng)篩查可作為活動(dòng)性結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)的戰(zhàn)略之一，可用于確定社區(qū)中結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體[5]。最近的各項(xiàng)研究也強(qiáng)調(diào)了家庭接觸者調(diào)查的重要性[22-25]，有助于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者，識(shí)別潛伏感染人群，從而采取預(yù)防措施及早期治療措施。

在家庭接觸者進(jìn)展為結(jié)核病的患者中，本研究發(fā)現(xiàn)40.0%的繼發(fā)病例病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性，一線抗結(jié)核方案治療有效，因此可能為敏感結(jié)核病，與巴西的一項(xiàng)研究結(jié)果一致。在此研究中，Teixeira等[26]報(bào)告指出，盡管家庭接觸者頻繁接觸指示病例，但MDR-TB和藥物敏感結(jié)核病的發(fā)病率相當(dāng)。巴基斯坦的一項(xiàng)針對(duì)耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者的調(diào)查中提到，154例指示病例的610名家庭接觸者中，17.4%最終診斷為MDR-TB，4.2%最終發(fā)展為敏感結(jié)核病[16]，提示繼發(fā)病例可能存在與指示病例藥敏試驗(yàn)結(jié)果不一致的情況。本研究中，60.0%的繼發(fā)病例與指示病例病原學(xué)結(jié)果一致，與秘魯及中國(guó)武漢的研究結(jié)果相同[11,27]；40.0%的繼發(fā)病例的表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果與指示病例不一致，可能有兩種情況：一種是繼發(fā)病例通過其他途徑感染，沒有在家庭內(nèi)傳播；另一種是由于不同抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性不一致，存在不均一耐藥，部分指示病例感染的MTB可能為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，耐藥菌與敏感菌共存，早期敏感菌占優(yōu)勢(shì)；且大多數(shù)指示病例為復(fù)治患者，可能在耐藥菌占優(yōu)勢(shì)前已造成了家庭內(nèi)的傳播。藥敏試驗(yàn)結(jié)果不一致的6例繼發(fā)病例的痰MTB培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，按藥物敏感結(jié)核病治療，即采用初治標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案(2H-R-Z-E/6H-R)進(jìn)行治療，4例已經(jīng)治愈，其中2例隨訪6個(gè)月，病灶穩(wěn)定；2例治療5個(gè)月，在治療1個(gè)月時(shí)已達(dá)到細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，截止到2022年11月30日，所有家庭接觸者進(jìn)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的患者經(jīng)過規(guī)范治療，均達(dá)到了治愈或細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，未見治療失敗或死亡的病例。提示對(duì)家庭接觸者進(jìn)行早期篩查，及早進(jìn)行治療對(duì)于治療結(jié)局意義重大。雖然繼發(fā)病例病原學(xué)陰性者按照敏感結(jié)核病處理治療有效，但是截至2022年11月30日，本研究隨訪時(shí)間尚短，仍需警惕其在后期進(jìn)展為耐藥結(jié)核病的可能。

本研究表明，MDR-TB患者的家庭接觸者有罹患MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)。為減少傳播，應(yīng)及早對(duì)家庭接觸者進(jìn)行結(jié)核感染篩查。本研究也存在一定局限性。首先，研究只分析了患病的家庭接觸者，沒有對(duì)所有家庭接觸者的感染及發(fā)病情況進(jìn)行分析，因此不能得出耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者結(jié)核感染率及發(fā)病率的結(jié)果；其次，未對(duì)繼發(fā)病例家庭外的接觸進(jìn)行調(diào)查，也未進(jìn)行基因型研究，因此無法確定感染源是否為指示病例。最后，本研究為橫斷面研究，不能得出某些因素為家庭接觸者患病危險(xiǎn)因素的因果關(guān)系的結(jié)論。

雖然本研究存在諸多局限性，但本研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)篩查對(duì)于家庭接觸者早期發(fā)現(xiàn)繼發(fā)病例意義重大。家庭接觸者大多在接觸1年內(nèi)發(fā)病，病灶較為局限，治療效果滿意。本研究是對(duì)耐藥結(jié)核病的家庭接觸者發(fā)病情況的初步探索，為耐藥結(jié)核病患者家庭接觸者的管理提供了初步的理論基礎(chǔ)，可以為耐藥結(jié)核病的防控工作提供一定依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)楊虹：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計(jì)分析；馬進(jìn)寶：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)；任斐：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)；李榮和武延琴：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)：張耀輝：分析/解釋數(shù)據(jù)