吳伊瑩,柳玉佳,廖亮英,郭志華*
1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 湖南 長(zhǎng)沙 410007;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué), 湖南 長(zhǎng)沙 410208
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性、 破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?,臨床表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)滑膜炎癥及關(guān)節(jié)外病變,由于其具有較高的致殘率,給社會(huì)和患者家庭帶來嚴(yán)重影響[1]。 全球患病率為0.5%~1.0%[2],我國(guó)大陸地區(qū)RA 的發(fā)病率為0.42%,總患病人群達(dá)500 萬人[3]。RA主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)不利,晚期可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、致殘。目前,臨床仍沒有根治辦法,患者需長(zhǎng)期甚至終生服藥治療,中醫(yī)藥在改善RA 癥狀及預(yù)后有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]。 RA 屬于中醫(yī)學(xué)“痹癥”“尪痹”范疇。痹者,閉也,風(fēng)寒濕、痰瘀皆可壅閉經(jīng)絡(luò),影響氣血運(yùn)行,不通而痛,或素體本虛,氣血不通,進(jìn)一步加重經(jīng)脈閉塞,產(chǎn)生疼痛、腫脹、麻木等癥狀。 正虛、外邪、痰瘀均是尪痹的病因。 不同于多數(shù)醫(yī)家分期論治或分證論治RA, 曠惠桃教授認(rèn)為應(yīng)抓住尪痹的關(guān)鍵病機(jī)“不通”,治療RA 則應(yīng)以溫陽化氣、養(yǎng)血除痹為基本原則,使機(jī)體陽氣充足,溫通經(jīng)脈,氣血運(yùn)行流暢,在此基礎(chǔ)上逐瘀血、散凝寒、化痰濕,取得良好的臨床療效。曠惠桃教授根據(jù)多年治療各類痹癥的經(jīng)驗(yàn)提出“溫養(yǎng)治痹”學(xué)術(shù)思想,影響深遠(yuǎn)[5]。
曠惠桃教授,博士研究生導(dǎo)師,第五批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,湖南省名中醫(yī),中華人民共和國(guó)人事部特聘專家。曠惠桃教授行醫(yī)50 載,熟諳《金匱要略》,尤善運(yùn)用“溫養(yǎng)”法治療慢性頑痹及疑難雜癥,如RA、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、產(chǎn)后風(fēng)濕等,經(jīng)驗(yàn)豐富,療效卓著。本研究通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0分析曠惠桃教授門診RA 患者療效較好的醫(yī)案數(shù)據(jù),挖掘并分析其證治用藥規(guī)律,總結(jié)“溫養(yǎng)治痹”的核心方藥,對(duì)曠惠桃教授的學(xué)術(shù)思想進(jìn)一步傳承發(fā)展, 并為RA 的臨床治療及新藥研發(fā)提供參考與借鑒。
選取2020 年1 月1 日至2021 年12 月1 日就診于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院名醫(yī)堂曠惠桃教授門診的237 例RA 患者醫(yī)案信息,共436 診次。
(1)中醫(yī)診斷為尪痹,且符合2010 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)布的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[6],不合并其他疾病;(2)就診資料完整,包括姓名、性別、年齡、就診日期、診次、臨床表現(xiàn)、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、治則、中藥、藥物劑量、醫(yī)師姓名;(3)中藥給藥途徑均為內(nèi)服;(4)對(duì)于多次就診者,取其初診以及首次復(fù)診的病歷。
收集醫(yī)案的四診信息,對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范化處理并錄入數(shù)據(jù)庫。 術(shù)語規(guī)范參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]《中藥學(xué)》[8]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]等。 如“游走性關(guān)節(jié)疼痛”規(guī)范為“關(guān)節(jié)走竄疼痛”;“畏寒”“惡風(fēng)”“四肢冷”“疼痛遇寒加重”等規(guī)范為“畏寒惡風(fēng)”;“關(guān)節(jié)冷痛”“關(guān)節(jié)局部發(fā)冷”規(guī)范為“關(guān)節(jié)怕冷怕風(fēng)”;“懷山”規(guī)范為“山藥”;“附片”規(guī)范為“附子”;“炒芥子”規(guī)范為“白芥子”等。 數(shù)據(jù)的錄入及審核由兩位專業(yè)人員負(fù)責(zé),以減少人為誤差,確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0 軟件對(duì)醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和挖掘分析[10],主要運(yùn)用軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“統(tǒng)計(jì)分析”“方劑分析”“癥狀分析”功能,進(jìn)行癥狀與組方用藥規(guī)律分析。
本研究共納入符合條件的RA 患者237 例,其中男性42 例,占比17.7%;女性195 例,占比82.3%,基本接近我國(guó)RA 男女患病比1∶4。 患者年齡范圍16~80 歲,統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),30~60 歲為RA 的發(fā)病高峰期。詳見表1。
表1 RA 患者年齡分布
頻次>30 的常見癥狀有16 個(gè)。 居于前3 位的癥狀依次為關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)不利、關(guān)節(jié)腫脹。 出現(xiàn)頻次>20 的癥狀及頻率詳見表2。
表2 RA 癥狀分布
436 則醫(yī)案處方中,涉及191 味中藥。其中,>40次的藥物有40 味。 居前5 位的中藥分別為當(dāng)歸、黃芪、桂枝、牛膝、白芍。RA 的高頻用藥詳見表3。藥物的四氣以溫性最多,詳見圖1。 五味分布中,苦味最多,辛味、甘味次之,詳見圖2。 歸經(jīng)分布中,以肝經(jīng)最多,詳見圖3。 功效統(tǒng)計(jì)中,以活血化瘀類藥物最多,補(bǔ)虛類、祛風(fēng)濕類次之,詳見表4。
表4 RA 醫(yī)案處方中藥物的功效統(tǒng)計(jì)
圖1 RA 醫(yī)案處方中藥物的四氣分布雷達(dá)圖
圖2 RA 醫(yī)案處方中藥物的五味分布雷達(dá)圖
圖3 RA 醫(yī)案處方中藥物的歸經(jīng)分布雷達(dá)圖
表3 RA 醫(yī)案處方中的高頻藥物(頻次>40)
應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法,將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為50,支持度設(shè)置為11.5%,得到常用藥對(duì)及組合。 詳見表5。 藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)化展示”詳見圖4。
圖4 RA 醫(yī)案處方常用藥物組合
表5 RA 醫(yī)案處方中常用藥對(duì)與組合
設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為255 個(gè),支持度為58.5%,置信度為95%,得出曠惠桃教授治療RA 的基礎(chǔ)方:當(dāng)歸、黃芪、桂枝、芍藥、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽,共9 味。 詳見圖5。
圖5 曠惠桃教授治療RA 核心組合關(guān)聯(lián)分析
運(yùn)用軟件進(jìn)行藥物聚類分析,可得到6 個(gè)核心類方,分別為1 號(hào)方:當(dāng)歸、黃芪、威靈仙、細(xì)辛、桑枝、白芍、桂枝、小通草;2 號(hào)方:當(dāng)歸、黃芪、土鱉蟲、杜仲、桂枝、秦艽、虎杖、鱉甲;3 號(hào)方:當(dāng)歸、赤芍、黃芪、牛膝、桂枝、紅花、桃仁、地龍;4 號(hào)方:當(dāng)歸、黃芪、桂枝、白芍、姜黃、絡(luò)石藤、桑枝、白芥子;5 號(hào)方:黃芪、當(dāng)歸、桂枝、桑寄生、杜仲、牛膝、骨碎補(bǔ)、獨(dú)活;6 號(hào)方:當(dāng)歸、黃芪、桂枝、川芎、蒼術(shù)、附子、麻黃、巴戟天。 詳見圖6。
圖6 治療RA 藥物聚類核心組合分析
《素問·逆調(diào)論》云:“是人多痹氣也,陽氣少,陰氣多,故身寒如從水中出。 ”人多痹痛者,因陽虛而陰自勝,以痹阻而氣血不能運(yùn),故血凝泣而脈不通,遇寒疼痛加重。 久痹易損傷陽氣,氣血不得流通,而生痰瘀,隨其虛處而停滯,久則必耗損血?dú)狻?而無論是痰濁瘀血,還是毒邪凝寒,大都屬于陰邪范疇,陰邪阻滯瘀塞,久之既不容易推動(dòng),更不容易化除。 痹癥主要治療方法,當(dāng)是首先改變機(jī)體正虛寒凝的狀態(tài),溫養(yǎng)人體陽氣,使氣血經(jīng)絡(luò)運(yùn)行流暢,同時(shí)化除痰瘀之邪[11]。 陳永前等[12]通過統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)RA 中醫(yī)證候均包含虛、邪、瘀等因素,只是不同的證候虛、邪、瘀輕重程度有所不同,故本病治療時(shí)應(yīng)扶正、祛邪、活血三者兼顧。 沈萍等[13]認(rèn)為在治療上當(dāng)以祛風(fēng)、散寒、清熱、除濕為先,后期擇以滋補(bǔ)肝腎、健脾益氣補(bǔ)血之法。 陳霞等[14]認(rèn)為RA 患者是在脾腎陽氣不足基礎(chǔ)上,逐漸出現(xiàn)精血虧虛、臟腑失和、外感風(fēng)寒濕邪等一系列病理變化。
曠惠桃教授認(rèn)為“四肢為諸陽之本”,手足處四肢之末,于關(guān)節(jié)樞轉(zhuǎn)之處,氣血趨弱,易受風(fēng)寒濕等外邪侵襲,寒濕痰瘀凝結(jié)于手足關(guān)節(jié)發(fā)為本病。 正如《諸病源候論·風(fēng)濕痹候》謂:“由血?dú)馓?,則受風(fēng)濕,而成此病”,血?dú)馓撌潜静』A(chǔ);邪留日久,阻礙氣機(jī),氣血運(yùn)行不暢,瘀血內(nèi)生,外邪化津?yàn)樘?,痰瘀阻滯關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò),故病情反復(fù)纏綿,見筋脈拘攣、關(guān)節(jié)變形。加之RA 病程長(zhǎng),肝腎漸虧,正氣不足,且久病長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥物,多為苦寒之品,易損傷脾胃。脾為后天之本,脾失健運(yùn),水谷精氣化生不足,使虛者更虛。 因此,RA 的病因可概括為“正虛、外邪、痰濁瘀阻”三者相互影響,共同作用于機(jī)體[15],治療應(yīng)切中正虛痰瘀的基本病機(jī)。 曠惠桃教授多個(gè)治療RA 常用臨床經(jīng)驗(yàn)方,如養(yǎng)血通痹湯為當(dāng)歸四逆湯加味,獨(dú)步湯為獨(dú)活寄生湯加減,溫陽通痹湯的基礎(chǔ)方是四逆湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯化裁演變而來等等,均符合其“溫養(yǎng)治痹”的學(xué)術(shù)思想,標(biāo)本兼治。
3.2.1 核心藥對(duì)當(dāng)歸-黃芪 曠惠桃教授治療RA的436 則醫(yī)案中,最常用的核心藥對(duì)為當(dāng)歸-黃芪,兩者使用頻次均>90%。 黃芪合當(dāng)歸即當(dāng)歸補(bǔ)血湯,曠惠桃教授常使用黃芪20 g,當(dāng)歸10 g,說明RA患者雖有正虛,但并非屬于虛勞病癥,故無須大劑量黃芪大補(bǔ)脾肺之氣,常規(guī)劑量配當(dāng)歸養(yǎng)血和營(yíng),使陽生陰長(zhǎng)、氣旺血生。 此外,黃芪除補(bǔ)脾益氣、利水消腫功效外,其中活性物質(zhì)黃芪多糖,已在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證,具有免疫雙向調(diào)節(jié)功能[16]。研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖的兩種主要組分,APS-Ⅰ具有良好抗炎活性,而APS-Ⅱ具有免疫促進(jìn)作用[17]。 當(dāng)歸除具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效外,還具有保護(hù)軟骨、抗過氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)炎癥因子減輕炎癥反應(yīng),抑制免疫細(xì)胞而緩解關(guān)節(jié)滑膜病變等作用[18]。黃芪-當(dāng)歸藥對(duì)作為補(bǔ)氣生血的氣血雙補(bǔ)核心配伍,臨床適應(yīng)病癥廣泛,常用于氣血兩虛證和風(fēng)寒濕凝滯筋骨證[19],與曠惠桃教授的臨床經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)思想一致。
3.2.2 核心基礎(chǔ)方 運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置支持度個(gè)數(shù)255,支持度58.5%,置信度0.95,得出曠惠桃教授治療RA 的核心基礎(chǔ)方:當(dāng)歸、黃芪、桂枝、芍藥、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽。 該方以當(dāng)歸補(bǔ)血湯、黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)方,黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成,是治療痹證的常用方劑[20]?!督饏T要略方論本義·黃芪桂枝五物湯方》云:“黃芪桂枝五物湯,在風(fēng)痹可治,在血痹亦可治也。 ”黃芪補(bǔ)氣健脾,桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹,芍藥養(yǎng)血和營(yíng)而通血痹,調(diào)和營(yíng)衛(wèi)而和表里,不論痹病、虛證,皆可選用。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯具有多種活性成分,通過多靶點(diǎn)、多途徑的作用方式有效治療RA,可能通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮作用[21]。 川芎辛溫香燥,走而不守,既能行散,又入血分,祛風(fēng)燥濕,活血止痛。 秦艽苦辛微溫,主寒濕風(fēng)痹,肢節(jié)痛,對(duì)于風(fēng)濕寒痹型與風(fēng)熱濕痹型RA,均具有良好的治療效果,有風(fēng)寒濕三痹要藥之稱?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),秦艽具有較強(qiáng)的抗炎作用[22]。 杜仲、牛膝相須使用,為補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之要藥,肝主筋,腎主骨,腎充則骨強(qiáng),肝充則筋健。全蝎通絡(luò)止痛,祛風(fēng)散結(jié),搜剔脈絡(luò)中風(fēng)寒濕邪,攻堅(jiān)破積力著。 本方藥味精簡(jiǎn),功效周全,寒溫并用,溫而不燥,補(bǔ)而不膩,攻而不峻,四季寒熱型RA 均可配伍使用,為曠惠桃教授治療RA 的基礎(chǔ)方。 此方充分體現(xiàn)了曠惠桃教授“溫養(yǎng)治痹”的學(xué)術(shù)思想。
3.2.3 藥物核心組合分析 通過聚類分析共得到6個(gè)核心類方。 1 號(hào)方為當(dāng)歸四逆湯加減。 功效:溫經(jīng)散寒、通脈止痛。 適宜血虛寒凝者。 2 號(hào)方為基礎(chǔ)方加虎杖、鱉甲。功效:清熱除濕、溫經(jīng)活血。適宜濕熱痹阻者。 3 號(hào)方為基礎(chǔ)方加桃仁、紅花、地龍。 功效:行氣活血。 適宜瘀血阻滯者。 4 號(hào)方為基礎(chǔ)方加姜黃、桑枝、白芥子、絡(luò)石藤。 功效:活血化痰、祛風(fēng)消腫。 適宜上肢腫痛者。 5 號(hào)方為基礎(chǔ)方加骨碎補(bǔ)、獨(dú)活、桑寄生。功效:補(bǔ)氣活血、補(bǔ)腎強(qiáng)骨。適宜肝腎虧虛者。6 號(hào)方為當(dāng)歸補(bǔ)血湯合麻黃加術(shù)湯加附子、巴戟天。 功效:溫陽散寒、除濕止痛。 適宜陽虛寒濕證者。通過軟件聚類分析發(fā)現(xiàn)的核心類方,存在一定的局限性,需要在臨床中驗(yàn)證和調(diào)整。
3.3.1 辨證溫養(yǎng) 根據(jù)RA 癥狀、用藥頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得知,曠惠桃教授治療RA 的特色是在經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)方上,根據(jù)寒熱虛實(shí)偏向進(jìn)行加減。如關(guān)節(jié)發(fā)熱關(guān)聯(lián)虎杖、鱉甲、知母等,關(guān)節(jié)腫脹伴發(fā)熱關(guān)聯(lián)澤蘭、澤瀉、白花蛇舌草、土茯苓等;納少關(guān)聯(lián)藿香、紫蘇梗、神曲等;麻木關(guān)聯(lián)天麻、白芥子、蟲類藥等;畏風(fēng)惡寒、關(guān)節(jié)怕冷怕風(fēng)關(guān)聯(lián)麻黃、附子、巴戟天、仙茅等。 曠惠桃教授常用高頻藥物為以下六類:祛風(fēng)濕藥如威靈仙、獨(dú)活、桑寄生等;活血藥如桃仁、紅花、乳香等;蟲類藥如土鱉蟲、地龍、僵蠶等;藤類藥如絡(luò)石藤、雞血藤等;補(bǔ)益藥如骨碎補(bǔ)、天麻、黨參等;通絡(luò)藥如小通草、白芥子、伸筋草等。 補(bǔ)氣活血、祛風(fēng)除痹藥物貫徹治療始終,清濕熱藥物使用頻率較低,主要與湖南地區(qū)陰雨潮濕氣候相關(guān)。
3.3.2 善用蟲藥 曠惠桃教授方藥中蟲類藥使用較多,有全蝎(65.1%)、土鱉蟲(53.4%)、地龍(18.6%)、鱉甲(18.6%)、烏梢蛇(14.4%)、僵蠶(9.7%)、蜈蚣、蜂房等。 葉天士云:“風(fēng)寒濕三氣合而為痹, 經(jīng)年累月,外邪留著,氣血俱傷,化為敗瘀凝痰,混處經(jīng)絡(luò),
須用蟲類搜剔,以動(dòng)藥使血無凝著,氣可宣通。 ”取“蟲蟻迅速飛走之靈”的特性,祛風(fēng)寒濕頑邪,無微不入,無堅(jiān)不破:土鱉蟲能破瘀血,續(xù)筋骨;地龍長(zhǎng)于通行經(jīng)絡(luò),兼利濕熱;僵蠶燥濕化痰,溫行血脈;鱉甲清熱養(yǎng)陰,善能攻堅(jiān),又不損氣;烏梢蛇搜風(fēng)通絡(luò),可治頑痹。 臨床辨證選用,對(duì)風(fēng)濕腫痛效果確切,可提升方藥的療效,也反映曠惠桃教授治療RA 對(duì)中藥的選擇靈活變通,而且重點(diǎn)突出。
3.3.3 固護(hù)脾胃 RA 患者除疼痛癥狀外,飲食異常非常普遍,如食欲不佳、胃脘痛、惡心嘔吐、脘痞、腹脹等,一方面由于長(zhǎng)期服用中藥、西藥不良反應(yīng)較大,損傷脾胃,致脾胃不和,水谷運(yùn)化失常,故曠惠桃教授方藥中苦寒祛風(fēng)濕之品占比不多,多以性平味甘、微溫藥物為主,以減少胃腸刺激,長(zhǎng)期服用亦不會(huì)損傷脾胃,在治療風(fēng)濕痹病的同時(shí)不造成機(jī)體額外的傷害。 另一方面,痹病的發(fā)病與寒濕之邪密切相關(guān),癥狀多遇冷加重、陰雨天加重,寒濕亦阻滯中焦氣化,故見食少納呆,當(dāng)佐以辛溫芬香的藿香醒脾快胃,振動(dòng)清陽,助脾胃正氣,促進(jìn)飲食。 曠惠桃教授使用藿香常與紫蘇梗、神曲、麥芽等合用行氣消食,加用四君子湯健脾化濕開胃,固護(hù)后天之本。
3.3.4 妙用天麻 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)曠惠桃教授常用藥物中有天麻(79 次)。天麻息風(fēng)止痙,平肝通絡(luò),主治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、頭暈頭痛等癥,治療風(fēng)濕痹病較為少見。然而李杲曰:“肝虛不足者,宜天麻、川芎勞以補(bǔ)之。其用有四……諸風(fēng)麻痹不仁。”《太平惠民和劑局方》記載四斤丸天麻、木瓜、牛膝、肉蓯蓉、附子等主治肝腎不足、風(fēng)寒挾濕外侵,腰膝筋骨酸痛,腳弱少力,筋脈拘攣,不能屈伸。 曠惠桃教授認(rèn)為天麻性平可助陽氣,久服補(bǔ)五勞七傷,通血脈,合補(bǔ)肝腎祛風(fēng)濕藥用于治療肢體疼痛、麻木乏力,與川芎合用治療頸項(xiàng)、肩背拘急等癥,適宜久痹虛證,現(xiàn)代藥理表明天麻素還有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用。
綜上所述,曠惠桃教授治療RA 以溫養(yǎng)氣血為根本,祛風(fēng)除痹并重,再根據(jù)臨床兼癥、寒熱虛實(shí)進(jìn)行靈活加減,疾病各期均重視固護(hù)脾胃和善用蟲類藥是其用藥特色。 本研究客觀整理挖掘曠惠桃教授臨床醫(yī)案,采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0,運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析方法,真實(shí)地反映曠惠桃教授溫養(yǎng)論治RA的方藥經(jīng)驗(yàn),驗(yàn)證了既往的經(jīng)驗(yàn)總結(jié),進(jìn)一步傳承研究其“溫養(yǎng)治痹”的學(xué)術(shù)思想,發(fā)現(xiàn)其臨床用藥核心處方及類方,深入分析了其遣方用藥的特點(diǎn)、規(guī)律。但數(shù)據(jù)挖掘仍存在一定的局限性,后期有待進(jìn)一步開展臨床研究證實(shí)與深入分析,以期更好地服務(wù)臨床實(shí)踐。