阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療輕中度急性缺血性卒中及各TOAST亞型的效果研究

呂洋，柳燕，李宏偉，臧潔，宋金東

卒中是全世界引起死亡和長(zhǎng)期殘疾的重要原因之一[1]，2019年我國(guó)卒中發(fā)病率為201/10萬(wàn)，居全球首位，卒中所致死亡占全因死亡的20%以上，居我國(guó)疾病所致死亡首位[2-3]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）占我國(guó)卒中的69.6%～70.8%，且呈逐年上升趨勢(shì)，其發(fā)病后3個(gè)月和1年的致殘率為33.4%、33.8%，發(fā)病后3個(gè)月和1年的致死率為34.5%、37.1%，是造成患者殘疾和死亡的重要原因之一[4-5]。超早期AIS的主要治療方式之一是阿替普酶靜脈溶栓，但其較低的血管再通率和較高的血管再閉塞率導(dǎo)致患者預(yù)后不良。替羅非班治療冠心病有確切療效，但其聯(lián)合阿替普酶治療AIS仍存在爭(zhēng)議。既往研究顯示，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班靜脈泵注可改善AIS患者預(yù)后，且不增加顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，IH）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]，所以《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[7]推薦使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。但也有研究表明，靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班不但會(huì)增加AIS患者IH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且不能改善患者預(yù)后[8]。目前還沒(méi)有針對(duì)AIS亞型的相關(guān)研究。本研究旨在探討阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療輕中度AIS及各TOAST亞型的有效性和安全性，以期為臨床工作提供證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020—2021年青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的輕中度AIS患者300例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組和替羅非班組，每組150例。按照TOAST分型將兩組患者進(jìn)一步分別分為小動(dòng)脈閉塞型（smallartery occlusion，SAO）、大動(dòng)脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）、其他已知原因型+不明原因型（其他）亞組，其中常規(guī)SAO亞組70例，常規(guī)LAA亞組45例，常規(guī)CE亞組30例，常規(guī)其他亞組5例；替羅非班SAO亞組60例，替羅非班LAA亞組51例，替羅非班CE亞組33例，替羅非班其他亞組6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～75歲；（3）就診時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）[10]評(píng)分為1～15分；（4）新發(fā)癥狀、體征如肢體活動(dòng)障礙、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、視野缺損等持續(xù)存在1 h以上，且發(fā)病時(shí)間＜4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]，需要進(jìn)行機(jī)械取栓及其他血管內(nèi)治療的患者；（2）靜脈溶栓后2 h內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血、喉頭水腫等患者。本研究經(jīng)青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（hdzyyll201912-08），所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者進(jìn)行阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054）靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈注射，剩余90%靜脈滴注1 h。常規(guī)組患者在阿替普酶靜脈溶栓基礎(chǔ)上予以強(qiáng)化降脂、改善側(cè)支循環(huán)、控制血糖及早期康復(fù)治療等常規(guī)治療，靜脈溶栓24 h后復(fù)查顱腦CT，無(wú)IH者予以阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130340）口服，0.1 g/d，共90 d。替羅非班組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于阿替普酶靜脈溶栓后2 h靜脈泵注鹽酸替羅非班注射用濃溶液（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328），劑量為0.4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min后改為0.1 μg·kg-1·min-1，至靜脈溶栓24 h后復(fù)查顱腦CT，有HT者停用替羅非班，無(wú)HT者繼續(xù)靜脈泵注，共持續(xù)24 h；待替羅非班泵注結(jié)束時(shí)予以阿司匹林腸溶片口服，0.1 g/d，共90 d。所有患者在治療過(guò)程中隨時(shí)復(fù)查顱腦CT以監(jiān)測(cè)病情變化，如有HT則立即停用替羅非班、阿司匹林腸溶片、他汀類藥物等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床資料。收集患者臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、高脂血癥）發(fā)生情況、心房顫動(dòng)發(fā)生情況、吸煙史（吸煙≥10支/d，持續(xù)3年以上定義為有吸煙史）、飲酒史（男性乙醇攝入量≥25 g/d，女性≥12.5 g/d，持續(xù)3年以上定義為有飲酒史[11]）、入院時(shí)血壓（收縮壓、舒張壓）、入院時(shí)血糖、入院時(shí)低密度脂蛋白、入院時(shí)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、發(fā)病到開始治療時(shí)間、梗死部位、TOAST分型。（2）NIHSS、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分及預(yù)后。NIHSS[10]包含意識(shí)、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、視野等方面，總分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。mRS[12]是評(píng)價(jià)卒中患者中長(zhǎng)期神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)的重要量表，從0級(jí)（0分）完全無(wú)癥狀到6級(jí)（6分）死亡，其評(píng)分越低提示神經(jīng)功能恢復(fù)越好，同時(shí)定義mRS評(píng)分0～2分為預(yù)后良好[13-15]，即不遺留明顯殘疾。本研究記錄患者入院時(shí)、治療7 d后NIHSS評(píng)分，治療90 d后mRS評(píng)分及治療90 d后預(yù)后良好情況。（3）安全性指標(biāo)。根據(jù)有無(wú)臨床癥狀惡化將IH分為兩種類型[16]：①無(wú)癥狀性IH：雖然CT檢查證實(shí)有出血轉(zhuǎn)化，但無(wú)與出血轉(zhuǎn)化時(shí)間相關(guān)的臨床癥狀惡化；②癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）：CT檢查證實(shí)有出血轉(zhuǎn)化，且有與出血轉(zhuǎn)化時(shí)間相關(guān)的臨床癥狀惡化。記錄患者IH、sICH發(fā)生情況及死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)組與替羅非班組臨床資料比較 常規(guī)組與替羅非班組年齡、性別、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、心房顫動(dòng)發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、入院時(shí)血糖、入院時(shí)低密度脂蛋白、入院時(shí)INR、發(fā)病到開始治療時(shí)間、梗死部位、TOAST分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 常規(guī)組與替羅非班組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between routine group and tirofiban group

2.2 NIHSS、mRS評(píng)分及預(yù)后

2.2.1 常規(guī)組與替羅非班組 常規(guī)組與替羅非班組入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；常規(guī)組、替羅非班組治療7 d后NIHSS評(píng)分分別低于本組入院時(shí)，且替羅非班組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；替羅非班組治療90 d后mRS評(píng)分低于常規(guī)組，預(yù)后良好者占比高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 常規(guī)組與替羅非班組NIHSS、mRS評(píng)分及預(yù)后比較Table 2 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between routine group and tirofiban group

2.2.2 常規(guī)SAO亞組與替羅非班SAO亞組 常規(guī)SAO亞組與替羅非班SAO亞組入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；常規(guī)SAO亞組、替羅非班SAO亞組治療7 d后NIHSS評(píng)分分別低于本組入院時(shí)，且替羅非班SAO亞組低于常規(guī)SAO亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；替羅非班SAO亞組治療90 d后mRS評(píng)分低于常規(guī)SAO亞組，預(yù)后良好者占比高于常規(guī)SAO亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 常規(guī)SAO亞組與替羅非班SAO亞組NIHSS、mRS評(píng)分及預(yù)后比較Table 3 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional SAO subgroup and tirofiban SAO subgroup

2.2.3 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組入院時(shí)、治療7 d后NIHSS評(píng)分及治療90 d后mRS評(píng)分、預(yù)后良好者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；常規(guī)LAA亞組、替羅非班LAA亞組治療7 d后NIHSS評(píng)分分別低于本組入院時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組NIHSS、mRS評(píng)分及預(yù)后比較Table 4 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional LAA subgroup and tirofiban LAA subgroup

2.2.4 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組入院時(shí)、治療7 d后NIHSS評(píng)分及治療90 d后mRS評(píng)分、預(yù)后良好者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；常規(guī)CE亞組、替羅非班CE亞組治療7 d后NIHSS評(píng)分分別低于本組入院時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組NIHSS、mRS評(píng)分及預(yù)后比較Table 5 Comparison of NIHSS and mRS score and prognosis between conventional CE subgroup and tirofiban CE subgroup

2.3 安全性指標(biāo)

2.3.1 常規(guī)組與替羅非班組 常規(guī)組與替羅非班組IH發(fā)生率、sICH發(fā)生率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表6。

表6 常規(guī)組與替羅非班組安全性指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of safety indexes between routine group and tirofiban group

2.3.2 常規(guī)SAO組與替羅非班SAO組 常規(guī)SAO亞組有1例發(fā)生IH，無(wú)sICH、死亡發(fā)生；替羅非班SAO亞組無(wú)IH、sICH、死亡發(fā)生。

2.3.3 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組IH發(fā)生率、sICH發(fā)生率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表7。

表7 常規(guī)LAA亞組與替羅非班LAA亞組安全性指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of safety indexes between conventional LAA subgroup and tirofiban LAA subgroup

2.3.4 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組IH發(fā)生率、sICH發(fā)生率、死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表8。

表8 常規(guī)CE亞組與替羅非班CE亞組安全性指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 8 Comparison of safety indexes between conventional CE subgroup and tirofiban CE subgroup

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是AIS最重要的治療方式之一，但一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示，接受靜脈溶栓治療的AIS患者總血管再通率僅為46%，其中頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈再通率為10%和25%，且所有血管再通患者中14%～34%會(huì)發(fā)生血管再閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良[17-18]。所以，阿替普酶聯(lián)合其他藥物提高血管再通率、降低溶栓后血管再閉塞發(fā)生率是目前亟待解決的問(wèn)題和研究的重點(diǎn)。

替羅非班是一種低分子量的L-酪氨酸修飾結(jié)構(gòu)的非肽類血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[19-20]。GPⅡb/Ⅲa受體在二磷酸腺苷和血栓素A2等多種激活劑作用下活化，之后與纖維蛋白原、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）等配體結(jié)合而導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成，這也是血小板活化、聚集的最后通路。因此，阻滯該受體與纖維蛋白原、vWF等配體結(jié)合就可以阻滯血小板的活化，避免血栓形成。替羅非班與GPⅡb/Ⅲa受體親和力高，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合80%以上的受體，是最有效的抗血小板聚集藥物[21]。靜脈給予患者負(fù)荷劑量的替羅非班后，5 min內(nèi)即可抑制90%以上的血小板，且在持續(xù)靜脈滴注過(guò)程中，藥物濃度為0.01～25.00 μg/ml即可維持65%的血漿蛋白結(jié)合率[22]。替羅非班的血漿t1/2僅為1.5～2.0 h，65%的藥物原型從尿液排泄，25%從糞便排泄，而當(dāng)肌酐清除率＜30 ml/min時(shí)替羅非班的血漿清除率將降低50%以上[23]。

SEITZ等[24]將符合溶栓指征且無(wú)禁忌證的患者分為阿替普酶治療組（僅予以阿替普酶靜脈溶栓治療）和聯(lián)合治療組（予以阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療），結(jié)果顯示，治療8 d后聯(lián)合治療組梗死面積縮小程度大于阿替普酶治療組，且神經(jīng)功能改善效果優(yōu)于阿替普酶治療組。LI等[6]研究納入的均為標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg）阿替普酶靜脈溶栓治療的患者，部分患者在靜脈溶栓后24 h內(nèi)聯(lián)合替羅非班（0.4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min后以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵注，持續(xù)24 h）治療（聯(lián)合治療組），結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組溶栓后血管再閉塞率明顯低于對(duì)照組（僅阿替普酶靜脈溶栓治療者），治療7 d后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，治療90 d后預(yù)后良好占比明顯高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，替羅非班組治療7 d后NIHSS評(píng)分低于常規(guī)組，治療90 d后mRS評(píng)分低于對(duì)照組，預(yù)后良好者占比高于常規(guī)組，提示阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療輕中度AIS有效。亞組分析結(jié)果顯示，替羅非班SAO亞組治療7 d后NIHSS評(píng)分低于常規(guī)SAO亞組，治療90 d后mRS評(píng)分低于常規(guī)SAO亞組，預(yù)后良好者占比高于常規(guī)SAO亞組；而替羅非班LAA亞組與常規(guī)LAA亞組、替羅非班CE亞組與常規(guī)CE亞組入院時(shí)、治療7 d后NIHSS評(píng)分及治療90 d后mRS評(píng)分、預(yù)后良好者占比比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析原因如下：（1）替羅非班可降低阿替普酶靜脈溶栓后血管再閉塞率，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血管再閉塞的患者中SAO者占比較高[25]。阿替普酶溶栓后再通的血管在原來(lái)血栓位置仍有少部分血栓殘留和/或該處因原血栓形成而受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞在血栓大部分溶解后被暴露、血液流經(jīng)溶栓后再通位置時(shí)為渦流、血栓溶解過(guò)程中降解產(chǎn)物等因素可激活血小板，引發(fā)血小板聚集等一系列反應(yīng)，導(dǎo)致血管再次狹窄或閉塞[26-27]。替羅非班可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合GPⅡb/Ⅲa受體而阻斷血小板的活化，進(jìn)而避免靜脈溶栓后的血管再閉塞[28-29]。（2）進(jìn)展性卒中發(fā)病機(jī)制不詳，但血小板的活化、聚集是其重要發(fā)生機(jī)制，且是SAO亞型進(jìn)展的主要機(jī)制，而替羅非班可通過(guò)抑制血小板聚集而改善進(jìn)展性卒中SAO亞型的進(jìn)展[30]。多項(xiàng)研究證實(shí)，替羅非班可明顯提高進(jìn)展性卒中SAO亞型患者治療7 d時(shí)NIHSS評(píng)分及治療90 d時(shí)預(yù)后良好率，而對(duì)進(jìn)展性卒中LAA、CE亞型患者無(wú)改善效果[31-32]。（3）SUN等[33]研究證實(shí)，心源性栓子富含紅細(xì)胞，而替羅非班對(duì)富含紅細(xì)胞的栓子無(wú)效，可能導(dǎo)致其對(duì)LAA、CE亞型患者的臨床療效、預(yù)后無(wú)改善作用。（4）LAA亞型有低灌注/微栓子清除障礙等多種發(fā)生機(jī)制，而替羅非班對(duì)這些機(jī)制無(wú)效[34]。（5）可能與LAA、CE亞組樣本量較小有關(guān)。

研究表明，低劑量到標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班均不增加AIS患者IH、sICH發(fā)生率及死亡率[6，19，26，35-36]。WU等[27]納入121例靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療患者（替羅非班組）和66例不聯(lián)合替羅非班治療患者（非替羅非班組），結(jié)果顯示，替羅非班組和非替羅非班組sICH發(fā)生率和死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)薈萃分析顯示，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班組和未聯(lián)合替羅非班組IH、sICH發(fā)生率及死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。牙齦、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)是報(bào)道比較多的除顱腦以外的出血部位，PRISM-PLUS試驗(yàn)顯示，替羅非班組牙齦、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等部位出血總發(fā)生率為4%，與對(duì)照組（不應(yīng)用替羅非班而應(yīng)用肝素治療）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。本研究結(jié)果顯示，替羅非班組和常規(guī)組以及兩組中對(duì)應(yīng)的SAO亞組、LAA亞組、CE亞組IH發(fā)生率、sICH發(fā)生率及死亡率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班不增加輕中度AIS及各TOAST亞型患者死亡率及IH發(fā)生率、sICH發(fā)生率，是安全的，與既往研究結(jié)果一致[7，25，38]。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓后早期聯(lián)合替羅非班治療輕中度AIS患者安全有效，尤其是SAO患者，建議在阿替普酶靜脈溶栓后2 h聯(lián)合替羅非班（靜脈泵注，0.4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min后改為0.1 μg·kg-1·min-1，共持續(xù)24 h）以降低致死率、改善患者預(yù)后。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來(lái)需要大樣本量、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：呂洋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；呂洋、柳燕、李宏偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；柳燕、李宏偉進(jìn)行資料收集；柳燕、李宏偉、臧潔進(jìn)行資料整理；呂洋、柳燕撰寫論文；李宏偉、臧潔進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；呂洋、宋金東進(jìn)行論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。