程序性死亡受體-1抑制劑治療肺癌患者的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群的影響

錢 靜 李 燕

肺癌作為臨床上一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的80%以上[1]。有報道指出，肺癌患者早期通常無明顯的癥狀及體征，癌細(xì)胞的侵襲力較強，易擴散至其他臟器，有相當(dāng)一部分患者在入院就診時已發(fā)展至晚期，而對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，徹底治愈已不可實現(xiàn)，治療目的是盡可能地抑制腫瘤進(jìn)展，延長患者的生存期[2]。培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案盡管可獲得顯著療效，但單獨使用該化療方案易發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，部分患者預(yù)后欠佳[3]。程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑作為一類免疫哨點單抗藥物，通過對靶向PD-1產(chǎn)生抑制作用以增強機體的免疫功能，發(fā)揮較強的抗腫瘤效應(yīng)，還可對T細(xì)胞耗竭以及Treg功能紊亂產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，在既往臨床工作中用于治療非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤，取得了較好的效果。本研究就PD-1抑制劑聯(lián)合培美曲塞與卡鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2021年9月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者110例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各55例。觀察組男33例，女22例，平均年齡（56.33±10.24）歲；文化程度：初中及以下13例，高中及中專33例，大專及以上9例；疾病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期23例；組織學(xué)類型：高分化25例，中低分化30例。對照組男35例，女20例，平均年齡（56.25±11.14）歲；文化程度：初中及以下16例，高中及中專29例，大專及以上10例；疾病分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期29例；組織學(xué)類型：高分化23例，中低分化32例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為晚期非小細(xì)胞肺腺癌，TNM分期為ⅢB或Ⅳ期；2）符合《臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）卡式功能狀態(tài)評分（KPS）＞70分；4）預(yù)計生存期在3個月以上；5）簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他類型的良惡性腫瘤、重要臟器功能障礙或損傷、精神疾病或認(rèn)知功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病；2）驅(qū)動基因陽性患者；3）既往接受過免疫治療，對免疫治療存在明顯禁忌證。

1.2 治療方法

對照組給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案治療，培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060672）500 mg/m2靜脈滴注，第1天使用；卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181），每次200～400 mg/m2，靜脈滴注，第1天使用，以21 d為1個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗和替雷利珠單抗）治療，結(jié)合患者病情給予靜脈滴注，每2周或3周治療1次為1個療程。兩組均連續(xù)治療6個療程，化療期間需停止使用保護(hù)胃黏膜及止吐類藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評價，要求患者至少具有1個可用于測量的腫瘤病灶，通過利用CT、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)手段對病灶最大直徑變化進(jìn)行評價，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），CR：全部靶病灶完全消失，至少持續(xù)4周；PR：靶病灶最大直徑之和減少≥30%，至少持續(xù)4周；PD：靶病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；SD：靶病灶減少沒有達(dá)到PR，增加的程度并沒有達(dá)到PD水平，介于兩者之間[5]。治療有效率（%）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）免疫功能指標(biāo)及血清腫瘤標(biāo)志物：分別在治療前后抽取患者靜脈血6 ml后，不進(jìn)行抗凝處理，在室溫下放置30 min后，離心提取血清后放入2個離心管內(nèi)，并在-80 ℃環(huán)境中保存?zhèn)溆?。對?個試管內(nèi)血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原199（CA199）水平。對第2個試管內(nèi)血清采用流式細(xì)胞儀對免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+進(jìn)行檢測。3）不良反應(yīng)：包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性，按照WHO制定的《化療副反應(yīng)分級》評價[6]。4）生存情況評價指標(biāo)：包括中位總生存時間及中位無進(jìn)展生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 免疫功能指標(biāo)

與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(%,±s)

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(%,±s)

組別 例數(shù)CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 55 48.12±5.01 52.15±6.87 34.21±8.4536.69±8.5436.62±4.1433.99±5.24 0.66±0.240.90±0.15觀察組 55 47.18±5.04 59.96±5.90 35.10±8.6039.98±7.2136.78±5.2328.97±5.10 0.68±0.211.28±0.13 t值 0.981 6.396 0.548 2.183 1.290 5.091 0.465 14.198 P值 0.329 0.000 0.585 0.003 0.200 0.000 0.643 0.000

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平

與對照組比較，觀察組治療后血清CEA、CA125及CA199水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(ng/ml,±s)

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(ng/ml,±s)

組別 例數(shù)CEA CA125 CA199治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 30.98±4.12 22.78±4.24 55.25±7.24 36.58±6.31 84.69±6.77 45.98±6.24觀察組 55 31.65±4.77 12.22±5.10 54.10±6.15 22.47±6.87 85.11±7.60 24.54±6.29 t值 0.788 11.808 0.898 10.423 0.306 17.703 P值 0.432 0.000 0.371 0.000 0.760 0.000

2.4 不良反應(yīng)

兩組化療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.5 隨訪1年生存情況

對照組經(jīng)過1年隨訪，共8例患者因各種原因中途退出研究或臨床資料缺失，最后共47例患者進(jìn)入到最終研究，觀察組經(jīng)過1年隨訪，因同樣原因最終共45例患者進(jìn)入到最終研究。與對照組比較，觀察組中位總生存時間、中位無進(jìn)展生存時間較長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者隨訪1年生存情況比較(個月,±s)

表5 兩組患者隨訪1年生存情況比較(個月,±s)

組別 例數(shù) 中位總生存時間 中位無進(jìn)展生存時間對照組47 8.36±1.01 5.69±0.66觀察組45 12.32±1.20 9.11±0.87 t值 18.724 23.226 P值 0.000 0.000

3 討論

肺癌作為目前臨床上一種發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，一旦確診多數(shù)為晚期，大多需要通過采用化療方式以阻礙疾病進(jìn)展，控制病灶轉(zhuǎn)移，改善患者的預(yù)后[7]。但由于癌細(xì)胞的進(jìn)展擴展速度較快，相當(dāng)一部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者就診時已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8-9]。此時通過給予積極有效的抗腫瘤藥物治療不僅可清除殘余的腫瘤細(xì)胞，還可加快癌細(xì)胞的凋亡速度，延緩細(xì)胞增殖，延長患者的生存期[10-11]。

培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案是一種臨床應(yīng)用較廣泛的抗腫瘤用藥方案，該方案中的培美曲塞能夠通過作用在葉酸依賴性代謝途徑中的多種酶，產(chǎn)生多靶點的抗葉酸作用，由此對腫瘤細(xì)胞的合成及代謝產(chǎn)生抑制效果[12]?？ㄣK則屬于第二代鉑類抗腫瘤藥物，其生化作用機制與順鉑非常相似，能夠與DNA相結(jié)合，形成交叉鍵，從而對DNA的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞作用，對處于不同生長時期的腫瘤細(xì)胞均可發(fā)揮抑制效果，被認(rèn)為是一種細(xì)胞周期非特異性藥物[13]。盡管培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案的應(yīng)用可產(chǎn)生一定的效果，改善患者預(yù)后，但部分患者的生存期未能得到延長。因此，在培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案基礎(chǔ)上增加其他藥物方法治療具有重要臨床意義。

PD-1作為一類具有重要意義的免疫抑制分子，可表達(dá)在活化的T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞以及不同腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞內(nèi)。有臨床資料顯示，在惡性腫瘤的進(jìn)展過程中，大量的腫瘤細(xì)胞可通過表達(dá)PD-1等相關(guān)分子，招募大量的免疫抑制細(xì)胞以及細(xì)胞因子，由此促使腫瘤微環(huán)境向免疫抑制方向進(jìn)展，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞成功逃脫機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，造成腫瘤疾病的發(fā)生與發(fā)展[14]。既往也有動物實驗指出，腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)誘導(dǎo)腫瘤表面PD-1的表達(dá)，且一旦PD-1表達(dá)可對抗腫瘤T細(xì)胞的凋亡發(fā)揮誘導(dǎo)作用。正是由于肺癌進(jìn)展速度較快，早期多無明顯的特征性表現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)即進(jìn)入到晚期，患者生存狀態(tài)及預(yù)后均不容樂觀，這也使得PD-1抑制劑在晚期肺癌的治療中獲得了廣泛的應(yīng)用[15]。PD-1抑制劑屬于人類免疫球蛋白（IgG4）單克隆抗體，其作用機制在于在人體內(nèi)能夠與PD-1相結(jié)合，對PD-L1及PD-L2之間的相互作用產(chǎn)生阻斷作用，從而阻斷PD-1通路所介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，將其與培美曲塞、卡鉑化療方案聯(lián)合應(yīng)用可獲得更好的效果。

本研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合培美曲塞與卡鉑化療方案的應(yīng)用可獲得更高的治療有效率，血清腫瘤標(biāo)志物也得到了明顯改善，原因是兩者的聯(lián)合應(yīng)用可有效阻礙腫瘤進(jìn)展，使血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平也明顯降低，與既往報道[16]基本一致。同時，在加用PD-1抑制劑后，機體的免疫狀態(tài)也得到了有效調(diào)節(jié)，免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+及CD8+均可得到有效改善，提示機體抗腫瘤效果明顯增強，證實了PD-1本身作為T細(xì)胞表面的最主要抑制分子，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控過程中發(fā)揮了重要作用，患者的生存期得到了有效延長，隨訪1年短期生存期更好。另外，PD-1抑制劑聯(lián)合培美曲塞與卡鉑化療方案在應(yīng)用期間尚未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，晚期非小細(xì)胞肺癌采用PD-1抑制劑聯(lián)合培美曲塞與卡鉑化療方案治療的近期效果顯著，患者的免疫功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平得到了明顯的改善，治療期間不會增加不良反應(yīng)，中位生存時間及中位無進(jìn)展生存時間較長，綜合預(yù)后表現(xiàn)更好。