貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者免疫功能的影響

周新華 熊 迎 邱 平 付晶晶

乳腺癌占女性惡性腫瘤的首位，主要是指在多種致癌因子的影響下，導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞增殖失控，早期以乳房腫塊、乳頭溢液及腋窩淋巴結(jié)腫大等癥狀為主，晚期則會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，引起多器官病變，威脅患者生命安全[1]。目前，臨床針對乳腺癌多采用化療方式治療，雖可緩解癥狀表現(xiàn)，但長期使用的有效率僅可控制在45%左右。近年來，隨著研究的深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，通過靶向藥物治療可進(jìn)一步延長乳腺癌患者的生存期，提升預(yù)后質(zhì)量[2]。紫杉醇是臨床公認(rèn)的高效、廣譜的天然抗癌藥物，可誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡。貝伐珠單抗為單克隆抗體，可特異性地與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，減少VEGF與其受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤血管形成[3-4]。目前，臨床對于貝伐珠單抗與紫杉醇在臨床諸多癌癥疾病中的治療效果均有所報(bào)道，但聯(lián)合治療對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者免疫功能的影響缺乏相關(guān)報(bào)道[5]。鑒于此，本研究就貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者免疫功能的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2022年4月南昌市第三醫(yī)院收治的100例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各50例。對照組年齡45～75歲，平均（59.07±4.25）歲；病程1～9年，平均（4.20±1.17）年；病理TNM分期：Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期分別為18例、23例、9例；文化程度：小學(xué)、初中及高中分別為6例、32例、12例。觀察組年齡43～78歲，平均（59.49±4.75）歲；病程2～8年，平均（4.32±1.15）年；病理TNM分期：Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期分別為15例、25例、10例；文化程度：小學(xué)、初中及高中分別為8例、33例、9例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查確診為轉(zhuǎn)移性者；2）TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；3）預(yù)計(jì)生存期＞6個月；4）簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）其他惡性腫瘤；2）心、肝、腎等臟器功能不全；3）免疫功能障礙；4）對本研究藥物過敏；5）近期已接受放化療治療。

1.3 治療方法

對照組給予紫杉醇注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203702，規(guī)格：5 ml∶30 mg）治療，于第1天靜脈滴注170 mg/m2，1次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH，德國，注冊證號：S20170035，規(guī)格：100 mg∶4 ml）治療，15 mg/kg貝伐珠單抗溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組均以21 d為一個周期，治療4個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：病灶完全消失，且維持≥4周視為完全緩解（CR）；病灶最長徑總和縮小≥30%，且維持≥4周視為部分緩解（PR）；未達(dá)到PR或PD標(biāo)準(zhǔn)視為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶最長徑總和增加≥20%視為疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）血清腫瘤標(biāo)志物：于治療前后收集兩組患者空腹靜脈血10 ml，離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為6 cm），取上層血清采用電化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平。3）免疫功能：采用超高速流式細(xì)胞儀行間接免疫熒光法檢測免疫功能相關(guān)指標(biāo)，包括骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+。4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、肝功能受損、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物

兩組治療前CEA、CA125及CYFRA21-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CEA、CA125及CYFRA21-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較(±s)

組別 例數(shù)CEA(ng/ml) CA125(U/ml) CYFRA21-1(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 53.25±6.47 37.54±3.26 82.67±9.46 62.75±6.83 43.18±3.65 32.05±2.76觀察組 50 54.63±6.28 29.75±3.51 83.35±8.27 47.35±5.76 42.79±3.54 24.63±2.82 t值 1.082 11.499 0.383 14.562 0.542 13.297 P值 0.282 0.000 0.703 0.000 0.589 0.000

2.3 免疫功能

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、MDSCs、Tregs水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+高于對照組，CD8+、MDSCs、Tregs低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較(%,±s)

表3 兩組患者免疫功能比較(%,±s)

組別 例數(shù)CD3+ CD4+ CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 55.07±3.85 58.20±4.18 26.06±3.53 30.24±3.17 34.24±3.72 29.53±3.06觀察組 50 54.78±3.62 64.35±4.72 26.88±3.75 37.02±3.08 33.35±3.64 26.96±3.07 t值 0.388 6.897 1.126 10.847 1.209 4.193 P值 0.699 0.000 0.263 0.000 0.230 0.000 CD4+/CD8+ MDSCs Tregs 組別 例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 0.76±0.22 0.76±0.22 6.75±1.56 4.32±0.84 9.74±1.42 7.57±0.97觀察組 50 0.81±0.26 0.81±0.26 6.61±1.64 3.21±0.53 9.86±1.37 6.53±0.68 t值 1.038 1.038 0.437 7.902 0.430 6.208 P值 0.302 0.302 0.663 0.000 0.668 0.000

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的調(diào)查研究顯示，乳腺癌在全球女性癌癥的發(fā)病率中占24.2%，位居女性癌癥首位[7]。目前，乳腺癌的病因尚未完全明確，多認(rèn)為與月經(jīng)初潮年齡早、絕經(jīng)年齡晚、雌酮及雌二醇等激素密切相關(guān)。乳腺癌病情發(fā)展至晚期，癌組織會浸潤胸壁，腫瘤細(xì)胞發(fā)生蔓延及轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者生命安全。近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，乳腺癌已成為目前療效最佳的實(shí)體瘤之一，但通過常規(guī)化療方案治療僅可緩解臨床癥狀，控制疾病的進(jìn)展，無法有效提高生存率。

靶向與免疫治療是目前臨床應(yīng)用較多的治療方式，可有效延長癌癥患者生存時(shí)間[8]。CEA是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的癌癥細(xì)胞表面，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤患者的血清中有所升高；CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，通常作為卵巢上皮癌的腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌中也呈異常升高；CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌的首選腫瘤標(biāo)志物，存在于血漿、胸腔積液和腹水中，其在乳腺癌、宮頸癌等諸多腫瘤中也具有一定的陽性率。本研究結(jié)果顯示，觀察組DCR高于對照組；治療后觀察組CEA、CA125及CYFRA21-1水平低于對照組。提示貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果，且安全性良好。分析原因：實(shí)體腫瘤的生長依賴于新血管的生成，貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，作為抗血管生成藥物，可特異性與VEGF結(jié)合，抑制VEGF與受體的結(jié)合，阻斷血管生成的信號傳導(dǎo)途徑，減少腫瘤組織的血流量，從而抑制腫瘤新生血管的形成，抑制轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，發(fā)揮抗腫瘤的作用。紫杉醇是一種從天然植物紅豆杉屬樹皮中提取的二萜生物堿類化合物，具有高效、低毒、廣譜性的特點(diǎn)，可通過抑制有絲分裂，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，可改善異常血管微環(huán)境，使天然抗癌藥物順利抵達(dá)病灶，在提高臨床療效的同時(shí)具有較高的安全性[9]。已有諸多研究表明，在腫瘤發(fā)生與發(fā)展的過程中會釋放激素、抗原等物質(zhì)，這些物質(zhì)可能是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物，與疾病的篩查、鑒別診斷、預(yù)后評估等密切相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+高于對照組，CD8+、MDSCs、Tregs低于對照組。表明貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇可提高免疫功能。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+是反映成熟T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖水平的指標(biāo)，淋巴細(xì)胞主要負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的作用。Tregs細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一個亞群，是維持機(jī)體免疫耐受的重要因素之一，其免疫調(diào)節(jié)特性能抑制存在于正常機(jī)體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，阻斷抗腫瘤免疫反應(yīng)，在癌癥中會促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。MDSCs來源于造血干細(xì)胞的未成熟髓系細(xì)胞，可以制造免疫抑制微環(huán)境，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，病理狀態(tài)下，機(jī)體中骨髓細(xì)胞進(jìn)入異常狀態(tài)并激活其免疫抑制功能，從而導(dǎo)致MDSCs增殖[11]。此外，MDSCs可以與轉(zhuǎn)移性乳腺癌癌細(xì)胞相互作用，通過抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能等方式繼續(xù)構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，分化為破骨細(xì)胞，加速溶骨性破壞，重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，刺激間質(zhì)向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，支持轉(zhuǎn)移性生長。紫杉醇是一種細(xì)胞周期特異性化療藥物，能有效促進(jìn)微管的聚集、再生，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。貝伐珠單抗可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的成熟，促進(jìn)T細(xì)胞活化，通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制作用，提高T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，從而提高免疫功能[12]。另外，貝伐珠單抗還可通過抑制腫瘤新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺乏必要的營養(yǎng)物質(zhì)而凋亡[13]。兩者聯(lián)用能有效提高腫瘤免疫治療的效果。譚越等[14]對80例晚期乳腺癌患者給予單用紫杉醇與聯(lián)合貝伐珠單抗的對比研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的療效明顯提升，且可改善患者的免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效確切，可降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，提高免疫功能，且未增加不良反應(yīng)。