化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤不同給藥次數(shù)對異位妊娠的療效及保留輸卵管功能的影響

侯宇飛 卜范玉

異位妊娠（ectopic pregnancy, EP）是指受精卵在子宮體腔以外的部位著床和發(fā)育，占所有妊娠的1.3%～2.0%，其中又以輸卵管妊娠最為常見，約占所有異位妊娠的80%[1]。患者在臨床上主要表現(xiàn)為腹痛、腹部墜落感、陰道出血等，嚴(yán)重情況下可出現(xiàn)休克，若不及時治療，可影響患者的再次生育能力，甚至導(dǎo)致死亡。研究顯示，異位妊娠死亡患者占所有妊娠相關(guān)死亡人數(shù)的2.7%，凸顯了及時有效治療的重要性[2]。臨床上對EP的治療方式主要為藥物保守治療與手術(shù)治療，但隨著診斷技術(shù)的提高，很多EP能得以早期診斷，并且由于患者對保留生育能力的重視，目前臨床上已有大量患者接受保留輸卵管功能的藥物保守治療[3]。

甲氨蝶呤為保守治療EP的主要藥物，可降低血清β-人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,β-HCG）水平，抑制孕酮生成，加速黃體溶解，具有拮抗雌孕激素的作用，常見的給藥方式有單劑量及多劑量兩種，但關(guān)于甲氨蝶呤治療的最佳劑量尚有爭議[4]。如寧小軍[5]的研究指出，多劑量甲氨蝶呤治療EP的有效率高于單劑量，但也有研究表明，多劑量甲氨蝶呤治療輸卵管EP的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[6]。因此確定其給藥方式，對提高甲氨蝶呤治療有效率具有重要意義?；鱿L湯是一種中藥方劑，主要組成成分包括赤芍、天花粉、丹參等，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、調(diào)理沖任等作用，能調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能異常情況，其與甲氨蝶呤的聯(lián)合用藥效果尚未見報道。本研究就化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤不同給藥次數(shù)對EP的療效及保留輸卵管功能的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2022年9月于遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院診治的78例EP患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各39例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具有保留輸卵管功能的保守治療指征；停經(jīng)時間大于45 d；簽署了知情同意書；20～45歲；已婚且有再次生育愿望。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前3個月內(nèi)服用過激素類藥物；依從性較差；精神疾?。慌枨谎仔约膊。慌R床資料缺失。

1.3 治療方法

所有患者均給予化瘀消癓湯治療，化瘀消癓湯組方：丹參20 g、天花粉15 g、赤芍15 g、當(dāng)歸15 g、桃仁15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、五靈脂10 g、炒蒲黃10 g、乳香10 g、沒藥10 g、枳殼l0 g、香附10 g、蜈蚣1條。水煎200 ml，早晚各一次服用，連續(xù)應(yīng)用7 d。對照組給予甲氨蝶呤（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044282）單次給藥治療，觀察組給予甲氨蝶呤多次給藥治療。甲氨蝶呤單次給藥為肌內(nèi)注射一次甲氨蝶呤20 mg，甲氨蝶呤多次給藥為每天肌內(nèi)注射甲氨蝶呤50～75 mg，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀消失，盆腔內(nèi)包塊縮??；有效：患者腹痛、陰道出血等臨床癥狀改善，盆腔內(nèi)包塊不再增加；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化[7]。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）記錄兩組腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復(fù)正常時間與包塊消失時間。3）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能異常等。4）抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血4 ml，以1 500轉(zhuǎn)/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分離上層血清，4 ℃低溫保存。采用化學(xué)發(fā)光分析法測定β-HCG、孕酮、抑制素A和白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)公司。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療有效率

觀察組治療有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療有效率比較

2.2 恢復(fù)情況

觀察組腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復(fù)正常時間與包塊消失時間均短于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者恢復(fù)情況比較(d,±s)

表3 兩組患者恢復(fù)情況比較(d,±s)

組別 例數(shù) 腹痛消失時間陰道出血停止時間β-HCG恢復(fù)正常時間包塊消失時間對照組 39 16.48±1.44 12.47±1.48 26.48±2.0930.48±1.87觀察組 39 11.44±0.46 7.10±0.78 19.33±1.4325.33±2.11 t值 12.584 16.852 15.024 15.118 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 不良反應(yīng)

觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4 β-HCG和孕酮水平變化

治療后兩組血清β-HCG和孕酮水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組血清β-HCG和孕酮水平均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者β-HCG和孕酮水平變化比較(±s)

表5 兩組患者β-HCG和孕酮水平變化比較(±s)

組別例數(shù)β-HCG(IU/L) 孕酮(nmol/L)對照組39觀察組39 t值 P值 治療前 治療后 治療前 治療后1 642.39±412.11968.92±172.61 27.35±4.2221.04±3.09 1 637.13±422.68762.78±140.67 27.34±4.1512.78±2.08 0.056 5.781 0.011 13.849 0.956 0.000 0.992 0.000

2.5 抑制素A、IL-8水平變化

治療后兩組血清抑制素A、IL-8水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組血清抑制素A、IL-8水平均低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者抑制素A、IL-8水平變化比較(pg/ml,±s)

表6 兩組患者抑制素A、IL-8水平變化比較(pg/ml,±s)

抑制素A IL-8組別例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后對照組39245.67±23.06158.56±12.86 10.29±0.896.82±0.47觀察組39245.44±25.78103.86±11.57 10.26±0.683.54±0.44 t值 0.198 23.766 0.346 12.655 P值 0.832 0.000 0.765 0.000

3 討論

EP又被稱為宮外孕，如果不及時進(jìn)行診治，患者可能會出現(xiàn)大出血，甚至有死亡風(fēng)險。根據(jù)《2022國民健康洞察報告》顯示，隨著生活節(jié)奏加速，性生活的開放，EP的發(fā)病率呈逐年上升且年輕化的趨勢，成為婦科急腹癥的主要疾病類型之一，其中輸卵管EP發(fā)病率更是高達(dá)80%以上。臨床上對EP的治療方式主要為藥物保守治療與手術(shù)治療，但手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，且多數(shù)患者有保留生育能力的意愿，目前臨床上已有大量患者接受保留輸卵管功能的藥物保守治療。藥物治療包括米非司酮、甲氨蝶呤、氯化鉀、前列腺素等，但單一藥物治療效果有效，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療已被相關(guān)研究[8-9]證實(shí)。

中醫(yī)將EP歸為“腹痛”“癓瘕”等范疇，主要是由于患者稟賦不足、沖任失調(diào)、胞宮虧虛等因素引起，體征為腎氣虛衰、精血虧虛。中醫(yī)治療EP具有安全性高、辨證性強(qiáng)等特點(diǎn)，可恢復(fù)正常卵巢功能，調(diào)整生殖內(nèi)分泌功能異常情況，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、調(diào)理沖任、疏肝健脾等功效[10]。化瘀消癓湯中的蜈蚣解毒散結(jié)，赤芍清熱涼血，玄參可清熱化瘀，天花粉可軟堅消腫，破瘀散結(jié)，丹參、桃仁活血祛瘀，莪術(shù)活血破血，諸藥合用，可發(fā)揮活血消癮、祛瘀生新等功效，目前已有研究表明化瘀消癓湯對EP患者具有較好的治療效果[11-12]。甲氨蝶呤屬于葉酸拮抗劑，治療輸卵管EP的機(jī)制在于：1）降低四氫葉酸的合成量，阻止滋養(yǎng)細(xì)胞DNA合成，加速滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而殺滅胚胎細(xì)胞；2）破壞子宮壁絨毛，促進(jìn)胚胎細(xì)胞凋亡，從而終止妊娠。雖甲氨蝶呤治療輸卵管EP的療效已得到證實(shí)[13-14]，但其最佳使用劑量尚未達(dá)成共識。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，腹痛消失時間、陰道出血停止時間、β-HCG恢復(fù)正常時間與包塊消失時間均顯著短于對照組，表明化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤多次給藥能提高對EP的治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)。原因分析：甲氨蝶呤是目前治療EP的常用藥物，滋養(yǎng)細(xì)胞對甲氨蝶呤的敏感性較高，其可以導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞組織壞死，起到較好的殺胎效果，單次用藥雖然安全性相對較高，但藥效持續(xù)時間短，而多次給藥可提高其殺胚能力，加快積血的吸收，縮短患者的康復(fù)時間，加快壞死組織的清除，提高患者的總體預(yù)后[15]，配合化瘀消癓湯的活血祛瘀、消腫止痛、清熱利濕功效后效果更佳，因而觀察組治療有效率、臨床癥狀改善程度均更好。

本研究中，治療后兩組血清β-HCG和孕酮水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組。表明化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤多次給藥可降低EP患者血清β-HCG和孕酮水平。研究表明，血清β-HCG和孕酮水平在EP患者中的水平均高于未妊娠患者，其對于EP的診斷具有較高的靈敏度和特異度[16]?；鱿L湯以補(bǔ)腎為基石，活血助腎元，具有攻補(bǔ)兼施、虛實(shí)兼顧等功效，可直接調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，改善機(jī)體性激素分泌平衡。甲氨蝶呤多次給藥可以降低卵泡刺激素水平，促進(jìn)血液循環(huán)，增加卵巢和子宮的供血，減輕炎癥反應(yīng)，改善生殖內(nèi)環(huán)境，從而調(diào)節(jié)患者的性激素分泌平衡。郭玉格與張海琴[17]的研究表明，甲氨蝶呤多次給藥治療效果較單次給藥效果好，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平和炎癥因子水平，與本研究結(jié)果相似。

EP的發(fā)生與發(fā)展伴隨有多種細(xì)胞因子的異常表達(dá)，IL-8是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，正常孕母免疫系統(tǒng)中體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)，IL-8表達(dá)水平較低[18]。EP可影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致IL-8水平相對升高。抑制素A可參與胎盤等的分化調(diào)節(jié)，其表達(dá)上升有利于滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致患者病情惡化。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清抑制素A、IL-8水平均明顯低于治療前，且觀察組血清抑制素A、IL-8水平均顯著低于對照組，表明化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤多次給藥能降低患者血清抑制素A、IL-8水平。從機(jī)制上分析，甲氨蝶呤多次給藥可阻止滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，破壞絨毛結(jié)構(gòu)，也可減弱白細(xì)胞的激活，持續(xù)發(fā)揮抗炎作用，從而抑制血清抑制素A、IL-8的表達(dá)[19]。但本研究由于經(jīng)費(fèi)投入較少，沒有對患者的長期預(yù)后生殖情況進(jìn)行判定，調(diào)查的患者數(shù)量較少，將在后續(xù)研究中探討。

綜上所述，化瘀消癓湯聯(lián)合甲氨蝶呤多次給藥能提高EP的治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)，且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，其還可調(diào)節(jié)患者性激素水平，抑制血清抑制素A、IL-8的表達(dá)。