吲哚及其衍生物合成方法研究進展

曹懷寶

（常州紡織服裝職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 常州 213164）

1 傳統(tǒng)吲哚合成方法及其改進

1）Fischer 合成法是一種經(jīng)典的吲哚合成方法，是醛和胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成亞胺中間體。然后，亞胺中間體在酸性條件下分子內(nèi)環(huán)化，生成吲哚。整個反應(yīng)過程中，酸性條件起到了至關(guān)重要的作用，可以促進親核加成反應(yīng)和分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的進行。這種方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Fischer 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通過選擇不同的醛和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通過引入其他官能團（如羰基、氨基、羥基等）到醛或胺中，還可以合成各種各樣的功能化吲哚化合物。Schmidt[1]研究了烷基化對Fischer 吲哚合成中芳基和雜芳基肼末端位置的影響。與未烷基化的肼相比，使用烷基化的肼進行反應(yīng)可以得到產(chǎn)率更高、反應(yīng)速度更快的吲哚產(chǎn)物。這些反應(yīng)可以在較低溫度下進行，并且與對酸敏感的官能團相容。Vuong 等[2]通過Fischer 吲哚合成和Friedel-Crafts 反應(yīng)，使用單一酸催化劑進行一鍋法轉(zhuǎn)化制備了一系列化合物。這些反應(yīng)在取代了吡啶的肼酮的情況下效果最好。氯化和溴化產(chǎn)物以較高的產(chǎn)率和高選擇性形成。?；a(chǎn)物也通過兩步反應(yīng)制備，在烷基化的情況下，得到了預(yù)期的烷基取代吲哚。

2）Reissert 合成法是酰氯和胺在堿性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成酰胺中間體，接著和芳香族化合物在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成吲哚。整個反應(yīng)過程中，堿性條件起到了至關(guān)重要的作用，可以促進親核加成反應(yīng)和縮合反應(yīng)的進行。這種方法具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Reissert 合成法可以用于合成不同取代基的吲哚衍生物。例如，通過選擇不同的芳香族化合物和胺底物，可以合成不同取代基的吲哚衍生物。此外，通過引入其他官能團（如羰基、氨基、羥基等）到酰氯或芳香族化合物中，還可以合成功能化吲哚化合物。Gibson 等[3]利用Reissert 化合物的化學(xué)性質(zhì)，合成了含有兩個偶聯(lián)的異喹啉基團的活化二氟四酮單體，這些基團可以連接在1，1'-位或4，4'-位。這些單體為新型的聚（雜芳基醚）家族提供了途徑。新的4，4'-偶聯(lián)雙（Reissert 化合物）含有4，4'-二酮基團。Mamedov 等[4]利用Reissert 吲哚合成，通過對5-（2-硝基苯甲亞）2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-酮的酸催化水解實現(xiàn)，而該化合物可以從3-（2-硝基苯基）環(huán)氧丙烷-2-甲酰胺中得到。使用Na2S2O4在二噁烷/水中回流，開發(fā)出一種新的高效合成吲哚-2-羧酸衍生物Ⅱ的方法，發(fā)現(xiàn)該方法通過內(nèi)分子還原環(huán)化反應(yīng)進行。

3）其他傳統(tǒng)合成方法還有Gassman 合成法、Barton 合成法等。Gassman 合成法和Barton 合成法也是吲哚合成中常用的方法。這兩種方法在indole 的合成研究中得到一定的發(fā)展，在制備的條件選擇上做了較充分的研究。Gassman 合成法是酮和亞胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成亞胺中間體。然后，亞胺中間體在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成吲哚。整個反應(yīng)過程中，酸性條件起到了促進親核加成反應(yīng)的作用，堿性條件起到了促進分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的作用。Barton 合成法是一種通過自由基反應(yīng)合成吲哚的方法。該方法以硝基化合物為原料，在紫外光照射下發(fā)生自由基反應(yīng)，生成吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于吲哚及其衍生物的合成中。Sun 等[5]通過Gassman 吲哚化反應(yīng)實現(xiàn)了（硫烷基）酮與胺的反應(yīng)。[1，4]-硅烷遷移反應(yīng)被用來選擇性地將酯轉(zhuǎn)化為酮，使用有機鋰試劑，實現(xiàn)了α-（硫）酮的多組分合成。研究表明，這種遷移以分子內(nèi)方式進行，比相應(yīng)的[1，5]-硅烷遷移和[1，3]-碳烷遷移更有利。得到的α-（硫）烷酮衍生物是合成環(huán)狀或多官能硫化物的寶貴構(gòu)建單元。通過使用[（三甲基硅基）硫基]烷酸酯、（烷基）鋰化合物、溴代烷、烯丙基溴、碘甲烷、丙炔基溴、2-（溴甲基）環(huán)氧乙烷、7-氧代雙環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮（環(huán)己烯環(huán)氧乙烷）等起始物質(zhì)，實現(xiàn)了目標(biāo)化合物的合成。Fnaiche 等[6]報道了使用三芳基鉍雙（三氟乙酸酯）催化劑的Barton 銅促進的吲哚C3芳基化反應(yīng)。在Barton 的條件下，發(fā)現(xiàn)對未取代的1H-吲哚的芳基化反應(yīng)產(chǎn)率較低，同時會生成少量的雙C2/C3芳基化產(chǎn)物和微量的C2芳基化產(chǎn)物。但對C2位阻礙的吲哚的芳基化反應(yīng)非常高效，以優(yōu)良的產(chǎn)率提供了所需的C3芳基化產(chǎn)物。反應(yīng)在簡單的條件下進行，具有良好的底物適應(yīng)性，優(yōu)異的官能團兼容性，并且可以傳遞電子中性或不足的芳基。計算研究提出了一個涉及三氟乙酸酯輔助的C-H 活化步驟的機理。

2 金屬催化在吲哚合成中的應(yīng)用

近年來，金屬催化吲哚合成方法備受關(guān)注。鈀催化吲哚化反應(yīng)是一種高效的方法，可以通過芳香族親電取代反應(yīng)或芳香族親核取代反應(yīng)得到吲哚。銅催化氧化還原反應(yīng)也是一種有效的吲哚合成方法，可以通過親核加成反應(yīng)或烯烴環(huán)化反應(yīng)得到吲哚。鐵催化合成吲哚的方法也得到了廣泛研究。

1）鈀催化吲哚化反應(yīng)是一種高效的吲哚合成方法，可以通過芳香族親電取代反應(yīng)或芳香族親核取代反應(yīng)得到吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點。例如，鈀催化芳香族親電取代反應(yīng)可通過醛和芳香族化合物在鈀催化下縮合生成吲哚，而鈀催化芳香族親核取代反應(yīng)可通過酸氯化合物和芳香族胺在鈀催化下縮合生成吲哚。孫美嬌等[7]使用鈀作為催化劑，對吲哚特定位置進行活化并實現(xiàn)芳基化處理，結(jié)果表明，選用三苯基膦為配體，N-甲基-3-（2-氨基嘧啶-4-基）吲哚衍生物作為底物，在1，4-二氧六環(huán)中反應(yīng)24 h 可獲得較高產(chǎn)率的2-芳基化吲哚衍生物。同時又探討了其他底物在此條件下的反應(yīng)，指出其存在的優(yōu)勢和不足。

2）銅催化氧化還原反應(yīng)是通過親核加成反應(yīng)或烯烴環(huán)化反應(yīng)得到吲哚。該方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點。例如，銅催化親核加成反應(yīng)可通過醛和胺在銅催化下縮合生成亞胺中間體，然后在氧化還原反應(yīng)的條件下生成吲哚。銅催化烯烴環(huán)化反應(yīng)可通過烯烴和亞胺在銅催化下縮合生成中間體，然后在氧化還原反應(yīng)的條件下生成吲哚。

Sun 等[8]報道了一種實用且多功能的氧化環(huán)化反應(yīng)，通過銅催化的自由基途徑在O2存在下將2-芳基乙炔基苯胺轉(zhuǎn)化為2-羥基-2-取代吲哚-3-酮。2-羥基-2-芳基吲哚-3-酮向3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮的轉(zhuǎn)化產(chǎn)率較高，突顯了該催化體系的實用性。又對反應(yīng)機理進行了研究，2-芳基乙炔基苯胺上的乙?；〈诃h(huán)化產(chǎn)物的形成中起著重要作用，反應(yīng)通過以N 為中心的自由基為基礎(chǔ)的5-內(nèi)二烯氮雜環(huán)化途徑進行。

鐵催化合成吲哚的方法也得到了廣泛研究。鐵催化合成吲哚的方法包括多種反應(yīng)類型，如C-H 活化、C-C 鍵形成等。這些方法具有反應(yīng)條件溫和、底物易得、高效、環(huán)保等優(yōu)點。

3 生物技術(shù)在吲哚合成上的應(yīng)用

1）酶催化是一種高效、環(huán)境友好的吲哚合成方法。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種催化吲哚合成的酶，如吲哚-3-丙酸酰肼酶、吲哚-3-乙酸酰肼酶、吲哚-3-醋酸酰肼酶等。這些酶可以催化底物的縮合反應(yīng)，生成吲哚化合物。與傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法相比，酶催化合成方法具有高效、環(huán)境友好等優(yōu)點。Chen 等[9]設(shè)計了由光/酶級聯(lián)反應(yīng)催化劑，其由光催化功能的有機配體或有機單體（卟啉，金屬卟啉等）構(gòu)建的多孔框架材料和具有手性催化功能的天然酶（脂肪酶，乙醇脫氫酶等）組成。研究發(fā)現(xiàn)，多孔框架材料可以是金屬有機框架（PCN-222，PCN-600等）或共價有機框架（NKCOF-118（M），M 為H，Zn，Cu 或Ni）。結(jié)果表明，催化劑對于2-苯基吲哚的不對稱催化反應(yīng)具有高產(chǎn)率和選擇性。

2）微生物發(fā)酵也是一種常用的吲哚合成方法。通過選擇適當(dāng)?shù)奈⑸锞旰团囵B(yǎng)條件，可以使微生物產(chǎn)生吲哚化合物。例如，通過培養(yǎng)含有吲哚代謝途徑的細菌，可以獲得吲哚化合物。此外，還可以通過基因工程技術(shù)改造微生物菌株，使其能夠高效地合成吲哚化合物。

Terrequinone A 是一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚醌類天然產(chǎn)物。Wang 等[10]探討使用大腸桿菌作為細胞工廠來從頭合成雙吲哚醌類化合物的方法。在這項研究中，將包含tdiA-tdiE 基因的Terrequinone A合成途徑構(gòu)建到大腸桿菌中，并通過磷酸鹽酰胺轉(zhuǎn)移酶基因激活該途徑，使菌株能夠合成Terrequinone A。隨后，又引入了一個兩步異戊醇利用途徑，增強大腸桿菌內(nèi)源性二甲基烷二磷酸（DMAPP）的供應(yīng)，將Terrequinone A 的水平提高。采用綜合方法，成功地從低成本的L-Trp 和異戊醇在大腸桿菌中合成了Terrequinone A。這項研究為高效合成Terrequinone A和其他具有不對稱醌核的類似雙吲哚醌類化合物提供了代謝工程策略。

3）利用基因編輯技術(shù)改造微生物合成吲哚的途徑?；蚓庉嫾夹g(shù)是生物技術(shù)的前沿領(lǐng)域，可以通過對微生物基因組的修飾，實現(xiàn)吲哚合成途徑的優(yōu)化和改造。例如，利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)，可以對微生物基因組中的相關(guān)基因進行精確編輯，實現(xiàn)吲哚合成途徑的優(yōu)化和增強。這種方法具有高效、精確等優(yōu)點，可以提高吲哚的合成效率和產(chǎn)量。生物技術(shù)結(jié)合基因工程技術(shù)、微生物發(fā)酵、酶催化反應(yīng)和基因編輯技術(shù)等手段，可以實現(xiàn)吲哚的高效合成和可持續(xù)生產(chǎn)，為吲哚的應(yīng)用研究提供了新的途徑和方法。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，相信在吲哚合成領(lǐng)域?qū)懈嗟耐黄坪瓦M展。

4 結(jié)束語

吲哚及其衍生物合成方法得到了較為廣泛的研究。在傳統(tǒng)合成的基礎(chǔ)上，拓展利用領(lǐng)域，滿足現(xiàn)代合成的需要。利用其他學(xué)科的最新進展進行交叉研究取得一定成果，克服了傳統(tǒng)方法存在的弊端，更具有實用價值，顯示了廣泛的應(yīng)用前景。吲哚及其衍生物合成方法仍具有一些問題和挑戰(zhàn)，有待進一步得到完善和發(fā)展?？傊?，隨著有機化學(xué)合成方法的不斷發(fā)展和改進，越來越多高效、環(huán)保、經(jīng)濟的吲哚合成方法被開發(fā)出來，這些方法在藥物合成、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。