青少年首發(fā)未治療抑郁癥患者腦灰質(zhì)體積改變

鄧 杰，何建波，汪雨婷，袁義志，郭 鑫，黃 斌，王心茹，楊虹莉，梅 蘭，邱麗華，6*

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，四川 瀘州 646000；2.宜賓市第四人民醫(yī)院放射科，四川 宜賓 644000；3.宜賓市第二人民醫(yī)院放射科，四川 宜賓 644000；4.成都醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 成都 610041；5.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637007；6.神經(jīng)影像大數(shù)據(jù)研究中心 宜賓市第二人民醫(yī)院·四川大學(xué)華西醫(yī)院宜賓醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心，四川 宜賓 644000)

抑郁癥是以情緒低落、興趣缺失為主要表現(xiàn)的情感性精神障礙。青少年抑郁癥具有高復(fù)發(fā)率及致殘率，嚴(yán)重危害我國未成年人身心健康和生命安全[1]。青少年群體在青春期面臨重大生理和心理變化，相比成人難以有效調(diào)節(jié)個(gè)人情緒，導(dǎo)致罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，早期診斷并治療十分重要。基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)基于腦結(jié)構(gòu)MR圖像進(jìn)行分析，現(xiàn)已越來越多地用于測量精神疾病患者腦灰質(zhì)體積[2]。本研究采用VBM觀察青少年首發(fā)未治療抑郁癥患者全腦灰質(zhì)體積改變。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2020年5月—2022年2月于宜賓市第四人民醫(yī)院就診的青少年首發(fā)未治療抑郁癥患者(抑郁癥組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第十版國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類中的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡10～19歲；③漢族，右利手；④處于抑郁癥發(fā)作期，此前未接受任何治療；⑤17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)評(píng)分≥17分；⑥無酒精及藥物濫用史；⑦無MR檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前患有抑郁癥或抑郁癥共病焦慮以外的其他精神類疾??；②合并其他腦部器質(zhì)性病變；③全身系統(tǒng)性疾病所致抑郁癥。最終抑郁癥組納入31例，男8例、女23例，年齡12～18歲、中位年齡5.0(14.0，17.0)歲，中位受教育年限10.0(9.0，11.0)年，中位病程5.0(2.0，12.0)個(gè)月，平均HAMD-17評(píng)分為(23.48±5.31)分。招募同期29名性別、年齡、受教育程度相匹配的健康受試者作為對(duì)照組，均為右利手，其中男11例、女18例，年齡10～19歲、中位年齡13.0(12.0，17.0)歲，中位受教育年限7.0(7.0，12.0)年，平均HAMD-17評(píng)分(2.28±1.66)分。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：臨床項(xiàng)目審批件(2020)倫審第10號(hào)]，入組前所有受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Brivo MR355 1.5T MR儀囑受試者仰臥、頭先進(jìn)，保持清醒、閉眼、頭部固定不動(dòng)，采集頭部3D-T1W結(jié)構(gòu)像；參數(shù)：TR 1 900 ms，TE 2.26 ms，F(xiàn)A 12°，層厚1 mm，單次激發(fā)，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，體素1 mm×1 mm×1 mm，共采集156層軸位圖像，用時(shí)3 min 54 s。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 于Matlab R2013a平臺(tái)上運(yùn)用SPM8(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件及內(nèi)嵌VBM8工具箱[4]進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。將原始DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NII格式，以SPM8軟件中的display手動(dòng)校正前、后聯(lián)合線；采用VBM8對(duì)應(yīng)模塊進(jìn)行處理，基于蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)模板將結(jié)構(gòu)像T1WI標(biāo)準(zhǔn)化至MNI-152模板空間，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)灰白質(zhì)模板將圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液圖像，并輸出相對(duì)顱內(nèi)總體積值；對(duì)灰質(zhì)圖像進(jìn)行質(zhì)量檢查。于SPM8的smooth模塊中以4 mm半高全寬高斯核對(duì)圖像進(jìn)行平滑處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件及SPM8軟件。以χ2檢驗(yàn)比較組間性別差異；以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，組間行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以年齡、性別、受教育年限及相對(duì)顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量，對(duì)灰質(zhì)體積圖行雙樣本t檢驗(yàn)，經(jīng)FWE校正簇水平。以xjView(https://www.alivelearn.net/xjview)顯示結(jié)果，記錄組間存在差異腦區(qū)的名稱、簇大小、t值及MNI坐標(biāo)，將結(jié)果疊加于標(biāo)準(zhǔn)CH2bet模板上顯示。采用偏相關(guān)分析評(píng)估抑郁癥患者與健康受試者腦區(qū)灰質(zhì)體積差異與HAMD-17評(píng)分及病程的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 組間受試者性別(χ2=1.018，P=0.313)、年齡(Z=-1.389，P=0.165)及受教育年限(Z=-1.325，P=0.185)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而抑郁癥組HAMD-17評(píng)分大于對(duì)照組(t=21.153，P<0.01)。

2.2 灰質(zhì)體積 與對(duì)照組相比，抑郁癥組左側(cè)小腦后葉灰質(zhì)體積縮小，左側(cè)額葉中央前回、左側(cè)額中回及右側(cè)前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)灰質(zhì)體積增加(簇水平P均<0.05，F(xiàn)WE校正)，見表1及圖1。

表1 首發(fā)未治療青少年抑郁癥患者與健康受試者灰質(zhì)體積存在差異的腦區(qū)

圖1 抑郁癥組與對(duì)照組灰質(zhì)體積存在差異腦區(qū) (紅色示抑郁癥組灰質(zhì)體積大于對(duì)照組的腦區(qū)，藍(lán)色示抑郁癥組灰質(zhì)體積小于對(duì)照組的腦區(qū))

2.3 相關(guān)性分析 抑郁癥組左側(cè)小腦后葉灰質(zhì)體積與HAMD-17評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.276，P=0.039)，左側(cè)額葉中央前回、左側(cè)額中回及右側(cè)ACC灰質(zhì)體積與HAMD-17評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.617、0.589、0.632，P均<0.01)；各腦區(qū)灰質(zhì)體積與病程均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

小腦后葉不僅與額葉-邊緣系統(tǒng)存在豐富的解剖連接，還與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)相連，在情緒調(diào)節(jié)及認(rèn)知加工過程中發(fā)揮著重要作用。既往研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者小腦結(jié)構(gòu)及功能均可出現(xiàn)異常。本研究中，抑郁癥組左側(cè)小腦后葉灰質(zhì)體積縮小，可能影響小腦相關(guān)回路及網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致情緒控制和認(rèn)知功能障礙。影響抑郁癥青少年小腦結(jié)構(gòu)和功能的因素較為復(fù)雜，涉及發(fā)育、疾病、基因及遺傳等。一項(xiàng)抑郁癥全基因組關(guān)聯(lián)分析[7]結(jié)果表明，在我國人群中，小腦后葉灰質(zhì)體積縮小與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)等位基因存在相關(guān)性，該基因可能通過影響小腦發(fā)育而參與疾病發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥組左側(cè)小腦后葉灰質(zhì)體積與HAMD-17評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示小腦后葉灰質(zhì)損傷程度與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)。分析基因表達(dá)與小腦結(jié)構(gòu)及功能改變的相關(guān)性將是未來研究的方向。

額中回和中央前回均位于大腦皮質(zhì)額葉區(qū)，額中回為背外側(cè)前額葉的核心部分，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)思想及行為，特別是下調(diào)負(fù)面情緒；中央前回屬初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，既參與軀體運(yùn)動(dòng)，又與認(rèn)知和學(xué)習(xí)活動(dòng)有關(guān)。研究[8]表明，抑郁癥患者運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)可塑性受損，可致與抑郁相關(guān)的認(rèn)知和行為改變?？蹘Щ貫榇竽X邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。ACC與多個(gè)腦區(qū)存在廣泛的雙向聯(lián)系，與情緒、認(rèn)知、記憶及社會(huì)交往有關(guān)[9]；而抑郁癥患者存在額葉、扣帶回結(jié)構(gòu)異常[10]。WEHRY等[11]發(fā)現(xiàn)，相比健康對(duì)照者，青少年抑郁癥患者中央前回、額中回灰質(zhì)體積增加；STRAUB等[12]報(bào)道，青少年抑郁癥患者額葉灰質(zhì)體積增加可能與青春期前額葉灰質(zhì)體積呈非線性改變或皮層發(fā)育成熟延遲有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，青少年首發(fā)未治療抑郁癥患者左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回及右側(cè)ACC灰質(zhì)體積增加，而其腦結(jié)構(gòu)改變處于早期，為達(dá)到與健康人相同的功能水平，腦區(qū)需進(jìn)行相應(yīng)代償，與前述研究基本相符，提示灰質(zhì)體積增加可能與疾病早期炎癥反應(yīng)或滲透改變、早期代償性肥大及青少年大腦特殊發(fā)育模式相關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回及右側(cè)ACC灰質(zhì)體積與HAMD-17評(píng)分相關(guān)，表明額葉、邊緣系統(tǒng)腦區(qū)灰質(zhì)體積改變可能與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。

研究青少年抑郁癥發(fā)病的病因?qū)W機(jī)制具有十分重要的意義，但已有研究多主要針對(duì)單一影響因素，目前對(duì)相關(guān)研究結(jié)果存在爭議。本研究針對(duì)青少年，所獲結(jié)果與既往成人抑郁癥研究[13-14]結(jié)果類似，提示小腦、額葉及ACC在青少年抑郁癥發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，且這些灰質(zhì)體積改變可持續(xù)至成年。全球首個(gè)全生命周期大腦發(fā)育的生長圖表[15]揭示，人類大腦皮層體積和形態(tài)在其整個(gè)生命周期中均可發(fā)生顯著變化。青少年大腦不同于成人，遺傳風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)育因素、性激素和社會(huì)心理逆境相互作用及相關(guān)神經(jīng)通路結(jié)構(gòu)、功能紊亂均可增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]，且往往導(dǎo)致相比成人更為嚴(yán)重的功能損害及癥狀，待其成年后更易反復(fù)發(fā)作抑郁，故需綜合考慮多方面因素及早診斷。

本研究的局限性：①為橫斷面研究，樣本量小，未能追蹤疾病發(fā)展變化情況；②青少年抑郁癥與焦慮高度共病，本研究未排除共病焦慮的抑郁癥患者，可能導(dǎo)致結(jié)果偏差；③受試者均為青少年，以國際標(biāo)準(zhǔn)腦模板MNI152模板進(jìn)行配準(zhǔn)時(shí)，可能在年齡、種族等方面存在潛在偏差，采用我國不同年齡段人群模板或可避免不同年齡、種族帶來的影響[17]。

綜上所述，青少年首發(fā)未治療抑郁癥患者小腦、額葉及ACC存在灰質(zhì)體積異常改變，且與抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。擴(kuò)大樣本量，結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)與生化指標(biāo)及遺傳學(xué)指標(biāo)，充分考慮性別、年齡及基因-環(huán)境相互作用等因素，對(duì)青少年抑郁癥開展分類、縱向研究，將有助于更深入理解其病因及發(fā)病機(jī)制。