烏司他丁治療未液化細(xì)菌性肝膿腫合并感染性休克的臨床療效分析

郭明鳳，高利利，陶佳麗，吳魏芹，孫青松，趙紅梅，孫虹，陳豆豆

肝膿腫(liver abscess，LA)主要是由微生物經(jīng)動脈、靜脈、膽道及直接播散等途徑引起的肝臟局灶性、感染性病變，是臨床上較為常見的急性疾病之一，而細(xì)菌性肝膿腫(pyogenic liver abscess，PLA)占LA發(fā)病率的80%以上[1-2]。近年來流行病學(xué)調(diào)研[3]顯示PLA的發(fā)病率、致死率均呈逐年上升趨勢。PLA的臨床癥狀較重，表現(xiàn)為畏寒、高熱、肝區(qū)疼痛、惡心、嘔吐、黃疸等一系列癥狀，早期若得不到及時治療，易進(jìn)展至感染性休克，導(dǎo)致臟器功能衰竭，危及生命[1-4]。其中未液化細(xì)菌性肝膿腫，早期無法進(jìn)行穿刺引流、手術(shù)干預(yù)等措施，往往病死率較高。因此，早期控制其炎癥反應(yīng)、維持循環(huán)穩(wěn)定、保護(hù)臟器功能尤為重要。有研究[5-6]顯示烏司他丁作為一種蛋白酶抑制劑，可有效調(diào)節(jié)炎癥因子釋放，降低內(nèi)毒素反應(yīng)，改善微循環(huán)缺血再灌注損傷，從而降低臨床病死率。但目前烏司他丁在治療PLA方面報(bào)道較少，鑒于此，本文研究分析烏司他丁治療未液化細(xì)菌性肝膿腫合并感染性休克的療效，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2022年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的未液化細(xì)菌性肝膿腫合并感染性休克患者89例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：(1)有畏寒、高熱、肝區(qū)疼痛等消化系統(tǒng)感染癥狀。(2)經(jīng)B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)為細(xì)菌性肝膿腫。(3)存在全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，如出現(xiàn)兩種或兩種以上的下列表現(xiàn)即可診斷SIRS①體溫>38 ℃或<36 ℃；②心率>90次/分；③過度通氣，呼吸頻率>20次/分，或PaCO2<4.3 kPa；④血白細(xì)胞>12×109/L，<4×109/L，或幼稚型細(xì)胞>10%。(4)收縮壓低于12.0 kPa或較原基礎(chǔ)值下降的幅度超過5.33 kPa至少1h，或血壓依賴補(bǔ)液或藥物維持。(5)有組織灌注不良的表現(xiàn)，如少尿(<30 mL/h)超過1 h，或高乳酸血癥等。(6)細(xì)菌培養(yǎng)陽性，如無明確的病原學(xué)證據(jù)時，患者經(jīng)相關(guān)抗感染治療后，其臨床癥狀得到控制，病灶縮小、消失。排除標(biāo)準(zhǔn)[7-10]：(1)由阿米巴、結(jié)核、真菌等其他微生物引起的LA；(2)已經(jīng)液化或需行穿刺、手術(shù)等治療的PLA；(3)24h內(nèi)死亡的患者；(4)細(xì)菌性肝膿腫為非主要診斷的患者；(5)臨床資料、治療過程不完整的患者。隨機(jī)分為對照組(46例)和研究組(43例)。2組患者性別、年齡、膿腫個數(shù)、部位及直徑等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，具有可對比性。見表1。本研究取得所有患者或家屬知曉，并簽署知情同意書，同時獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組患者給予液體復(fù)蘇、維持循環(huán)穩(wěn)定、吸氧、維護(hù)重要臟器功能及營養(yǎng)支持等處理，在抗菌藥物使用方面,初始階段應(yīng)用碳青霉烯類(如亞胺培南西司他丁1 g/8 h)，待血培養(yǎng)后，根據(jù)其病原學(xué)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。研究組在對照組基礎(chǔ)上，予以0.9%氯化鈉50 mL聯(lián)合烏司他丁20萬單位(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040505 )，靜脈泵入維持1 h，每8小時/次，連用3 d以上，待患者休克及感染癥狀得到控制后停藥。

1.3 觀察指標(biāo) (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。比較2組患者治療前及治療后第3天清晨空腹血液WBC、降鈣素原(PCT)、CRP、TNF-α及IL-6水平。(2)臨床指標(biāo)。比較2組患者ICU住院時間、發(fā)熱持續(xù)時間及血管活性藥物維持時間。(3)肝功能指標(biāo)。比較2組患者治療前及治療后第3天清晨空腹血清總膽紅素(TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，2組患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第3天，2組患者WBC、CRP、PCT，TNF-α及IL-6水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者臨床指標(biāo)比較 研究組患者ICU住院時間、發(fā)熱持續(xù)時間及血管活性藥物維持時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 2組患者臨床指標(biāo)比較

2.3 2組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者各肝功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第3天，2組患者TBil、ALT及AST水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者肝功能指標(biāo)變化比較

3 討論

感染性休克又稱為膿毒癥休克，是ICU常見病、多發(fā)病之一，其發(fā)病急、危、重，且往往合并一個或多個臟器功能不全，若早期循環(huán)衰竭癥狀得不到控制，則患者病死率超30%[11]。而未液化細(xì)菌性肝膿腫引起的感染性休克病情更為兇險(xiǎn)，因肝臟炎癥部位膿腫未液化無法進(jìn)行穿刺、手術(shù)等干預(yù)，膿毒血癥的病程較長，其感染病灶持續(xù)釋放大量內(nèi)毒素、氧自由基等炎癥介質(zhì)，使患者出現(xiàn)持續(xù)性低血壓等循環(huán)障礙，進(jìn)而危及生命[12]。對于此類患者早期控制其機(jī)體炎癥反應(yīng)、保護(hù)臟器功能是糾正休克、改善預(yù)后的主要措施。

烏司他丁是從健康人尿中分離純化的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，對中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等多種炎性介質(zhì)酶的釋放有抑制作用，另具有穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基等多種降低SIRS反應(yīng)的作用[5-6]。此外，其還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、降低膿毒癥中毛細(xì)血管通透性、抑制微血栓形成，減輕缺血缺氧再灌注造成的組織細(xì)胞損害，使受損的重要臟器功能得以保護(hù)[13]。因此，烏司他丁具有抗炎、保護(hù)臟器功能的雙重協(xié)同作用。有研究[13]顯示烏司他丁在感染性休克、DIC、重癥胰腺炎、失血性休克和其他重癥疾病治療中均有良好療效。

WBC、PCT、CRP、TNF-α及IL-6是臨床上常見評估感染性疾病的指標(biāo)，其中TNF-α、IL-6是機(jī)體急性感染期最先激活、釋放的細(xì)胞因子，可啟動膿毒癥的SIRS反應(yīng)，是導(dǎo)致膿毒休克患者病情惡化的關(guān)鍵；PCT是膿毒癥診斷及預(yù)后標(biāo)志物之一，其升高程度與感染嚴(yán)重性、病死率呈正相關(guān)，且其敏感性優(yōu)于其他炎癥因子[14]。本研究中，所有患者治療后相關(guān)炎癥因子水平均較治療前下降，且研究組患者WBC、PCT、CRP、TNF-α及IL-6下降趨勢較對照組加快，這證實(shí)了烏司他丁在控制感染、抑制內(nèi)毒素等炎癥反應(yīng)方面具有良好的療效，與既往烏司他丁在肺部感染、泌尿感染、外傷后感染等治療方面的研究[15]一致。ICU住院時間、發(fā)熱持續(xù)時間及血管活性藥物維持時間較對照組縮短了1 d左右，與Hu等[16]報(bào)道烏司他丁可以有效減少膿毒休克患者病程1 d結(jié)果相同。

未液化細(xì)菌性肝膿腫合并感染性休克患者的肝臟是受累較重的靶器官之一，SIRS時機(jī)體大量炎性介質(zhì)的產(chǎn)生容易誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，加之組織缺血再灌注損傷、微血栓形成，極易導(dǎo)致急性肝損傷甚至發(fā)生肝衰竭[7]。TBil、ALT、AST水平變化可反映肝功能損害的嚴(yán)重程度[17]，在本研究中，研究組TBil、ALT、AST水平優(yōu)于對照組。這可能與烏司他丁下調(diào)了促分裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，進(jìn)而有效清除內(nèi)毒素及保護(hù)細(xì)胞的線粒體，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化防御能力,從而恢復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的機(jī)制有關(guān)[5]。

綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁能夠有效控制未液化細(xì)菌性肝膿腫合并感染性休克患者的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)臟器功能恢復(fù)，縮短治療時間，改善患者的臨床癥狀，值得在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。但本研究病例樣本量較少，研究結(jié)論可能存在一定的局限性，仍需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。