絕經(jīng)后女性預(yù)防性卵巢切除術(shù)對(duì)性激素水平及骨密度的影響*

寧雯雯 馬瑛 朱一平 王安群

(1.成都醫(yī)學(xué)院；四川 成都 610000；2.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院；四川 綿陽(yáng) 621700)

卵巢癌在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率約為5/10萬(wàn)，而發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率約為發(fā)展中國(guó)家的2倍[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)約有5.2萬(wàn)女性患者被確診為卵巢癌，同年因卵巢癌去世的約為2.2萬(wàn)[2]。由于早期卵巢癌缺乏有效的篩查方法[3]，診斷時(shí)通常處于晚期，且復(fù)發(fā)率高，5年生存率僅為50%，因此是婦科癌癥相關(guān)死亡的主要原因。為了降低女性卵巢癌的發(fā)病率，將正常、無(wú)病變的卵巢在因子宮良性疾病需行子宮切除術(shù)時(shí)預(yù)防性切除這種術(shù)式已有近百年的歷史。隨著深入長(zhǎng)遠(yuǎn)的觀察發(fā)現(xiàn)[4-5]，這些突然失去卵巢的婦女發(fā)生內(nèi)分泌疾病、骨質(zhì)疏松癥、性功能障礙、代謝綜合征、認(rèn)知障礙、老年癡呆等的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。這些現(xiàn)象說(shuō)明，絕經(jīng)后的卵巢仍具備功能，對(duì)維持人體的組織、器官正常功能代謝仍有不可或缺的作用，尤其是骨骼。本研究通過(guò)對(duì)綿陽(yáng)市中心醫(yī)院就診的因子宮良性疾病需行子宮切除術(shù)時(shí)預(yù)防性切除卵巢的絕經(jīng)后女性進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，了解術(shù)后性激素水平及骨密度變化情況，以期對(duì)絕經(jīng)后婦女因良性疾病需要切除子宮時(shí)“切不切卵巢”，作出更個(gè)體化、更人性化的利弊分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2021年1月在綿陽(yáng)市中心醫(yī)院就診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后女性，均因子宮良性病變需行全子宮切除術(shù)同時(shí)選擇預(yù)防性切除雙側(cè)輸卵管卵巢，在確定手術(shù)方式后，與患者及家屬口頭及書(shū)面描述此次研究目的，患方知情理解后自愿參與此次研究、愿意術(shù)后定期隨訪，簽署知情同意書(shū)，此次研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①1年≤自然絕經(jīng)≤10年，因子宮良性疾病需要切除全子宮，并同時(shí)選擇性切除雙側(cè)輸卵管卵巢的女性。②既往無(wú)卵巢腫瘤病史。③既往無(wú)雙側(cè)輸卵管卵巢手術(shù)史。④術(shù)前血清卵泡刺激素水平高于25 mIU/mL。⑤患者及家屬均知情同意，能夠接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前陰道彩超檢查提示雙側(cè)卵巢之一已不可探及或者有卵巢占位性病變。②年齡>65 歲。③母系骨折家族史。④既往吸煙、過(guò)度飲酒病史。⑤既往應(yīng)用影響骨代謝類藥物。⑥當(dāng)前使用激素替代治療，或絕經(jīng)后有激素補(bǔ)充治療史6月及以上。⑦既往患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲亢、糖尿病及惡性腫瘤等慢性病可能引起繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥者。⑧既往高雄激素血癥病史。將最后1次自然月經(jīng)在1年以前定義為絕經(jīng)，按絕經(jīng)時(shí)間分為絕經(jīng)時(shí)間≤3年組(A組)及3年<絕經(jīng)時(shí)間≤10年組(B組)。

1.2 研究方法 收集患者基本信息，包括：年齡、初潮年齡、絕經(jīng)時(shí)間、妊娠頻次、分娩頻次、身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)(Body mass index，BMI)。于術(shù)前2天內(nèi)完善腰椎(L1-4)DXA檢查，抽取清晨9～11點(diǎn)空腹靜脈血5 mL完善血清FSH、LH、E2、T檢查；并于術(shù)后1月、6月、1年復(fù)查BMD、FSH、LH、E2、T。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例基本信息資料 本研究共納入患者58例，子宮切除指征分別為：宮頸上皮內(nèi)瘤變 III級(jí) 44例(75.9%)、子宮肌瘤9例(15.5%)、子宮內(nèi)膜非典型增生3例(5.2%)、子宮脫垂 2例(3.4%)。平均年齡為(53.45±3.17)歲，平均絕經(jīng)時(shí)間為(3.85±1.66)年，平均初潮年齡為(14.53±1.96)歲，平均妊娠次數(shù)為(3.43±1.647)次，平均分娩次數(shù)為(1.26±0.593)次，平均體重指數(shù)值(22.67±2.356)。A組與B組相比，兩者在初潮年齡、妊娠頻次、分娩頻次、BMI上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 A組和B組基本信息比較

2.2 絕經(jīng)后女性雙側(cè)卵巢切除術(shù)后BMD及血清性激素水平變化情況 絕經(jīng)后女性手術(shù)前后腰椎骨密度和性激素水平數(shù)值變化統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表2。絕經(jīng)后女性在預(yù)防性卵巢切除術(shù)后骨密度在術(shù)后1月、術(shù)后半年、術(shù)后1年呈現(xiàn)出持續(xù)下降趨勢(shì)(P<0.05)，在術(shù)后1年時(shí)BMD約下降11.6%，見(jiàn)表2、圖1。B組女性BMD在術(shù)后1月、半年、1年下降程度均比A組更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 患者整體手術(shù)前后BMD及T、FSH、LH變化情況

圖1 絕經(jīng)后女性手術(shù)前后骨密度水平變化趨勢(shì)

表3 A組和B組術(shù)后各階段BMD及性激素下降水平比較

2.3 患者血清睪酮水平在術(shù)后1月時(shí)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在術(shù)后半年時(shí)血清濃度較術(shù)前1月稍有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，后仍呈持續(xù)上升趨勢(shì)，在術(shù)后1年時(shí)睪酮濃度與術(shù)前無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖2。B組患者術(shù)后1月及術(shù)后半年血清睪酮水平均比A組高，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 A組與B組手術(shù)前后BMD及性激素水平比較

圖2 絕經(jīng)后女性手術(shù)前后血清睪酮水平變化趨勢(shì)

2.4 患者血清FSH水平在術(shù)后呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，在術(shù)后1月時(shí)升高明顯，后上升較為緩慢，見(jiàn)圖3。患者血清LH在術(shù)后1月時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后半年時(shí)有下降趨勢(shì)，但仍較術(shù)前高，術(shù)后1年時(shí)較術(shù)后半年又出現(xiàn)小幅上升，但兩者均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)圖4。在術(shù)后1年時(shí)A組FSH升高較B組明顯，在術(shù)后半年時(shí)A組LH升高較B組明顯，在其他術(shù)后時(shí)間血清T、FSH、LH變化中均無(wú)明顯差異，見(jiàn)表3。因手術(shù)前后血清雌激素檢測(cè)均低于檢測(cè)下線，即<10 pg/mL，因此結(jié)果中未列出雌激素變化情況。

圖3 絕經(jīng)后女性手術(shù)前后血清FSH水平變化趨勢(shì)

圖4 絕經(jīng)后女性手術(shù)前后血清LH水平變化趨勢(shì)

3 討論

為有效預(yù)防卵巢癌的發(fā)生，超過(guò)60%的婦科醫(yī)生會(huì)建議絕經(jīng)后女性在因良性疾病需行子宮切除術(shù)的同時(shí)預(yù)防性摘除卵巢[6]，其主要原因在于絕經(jīng)后卵巢內(nèi)分泌功能明顯下降甚至喪失，卵巢切除顯然獲益明顯。但對(duì)既往文獻(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女保留卵巢有益，這是從動(dòng)物模型研究[7]、絕經(jīng)后預(yù)防性卵巢切除術(shù)[4]的觀察性研究數(shù)據(jù)中推測(cè)出來(lái)的，但關(guān)于絕經(jīng)后保留卵巢的危害或益處尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)。卵巢惡性腫瘤于大多數(shù)女性而言是一種相對(duì)少見(jiàn)的死亡原因，如果月經(jīng)停止后的卵巢功能確實(shí)在維持骨密度以及機(jī)體內(nèi)分泌功能、心血管保護(hù)等方面發(fā)揮持續(xù)作用，那么心血管疾病和髖部骨折死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是一個(gè)主要危害健康問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)比雙側(cè)卵巢無(wú)病變女性在預(yù)防性手術(shù)切除前后1年的性激素水平及骨密度變化情況，進(jìn)一步證實(shí)絕經(jīng)后女性卵巢仍具有內(nèi)分泌功能。

絕經(jīng)后女性雌孕激素水平明顯下降，但既往研究表明[8-9]，雄激素分泌與自然絕經(jīng)無(wú)明顯相關(guān)性，在絕經(jīng)后仍保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。Bui等[10]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)自然絕經(jīng)后婦女在前后間隔兩年時(shí)間測(cè)量血清睪酮水平未見(jiàn)明顯變化。絕經(jīng)后卵巢繼續(xù)分泌大量的睪酮和適量的雄烯二酮，此外卵巢還能分泌極少量的雌激素。后來(lái)，在大約50%的絕經(jīng)后婦女中，卵巢繼續(xù)分泌一些睪酮，但很少分泌雄烯二酮[11]。2000年，Rancho的研究表明[12]，老年婦女雄激素來(lái)源的重要渠道仍然為卵巢分泌釋放，在卵巢完整的女性中，絕經(jīng)前后睪酮濃度較低，而在70～79歲年齡組中，總睪酮濃度增長(zhǎng)至類似于絕經(jīng)前濃度，但在接受雙側(cè)卵巢切除術(shù)的婦女中，總睪酮濃度顯著持續(xù)降低。本研究觀察到在絕經(jīng)時(shí)間≤3年和絕經(jīng)時(shí)間>3年的兩組婦女中術(shù)前血清睪酮水平無(wú)明顯差異，但在術(shù)后1月，兩組平均血清睪酮水平均明顯下降，分別約為12.5%、15.3%，存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組之間的下降水平無(wú)顯著差異。術(shù)后短時(shí)間內(nèi)睪酮水平下降與其他研究的結(jié)果一致[10,13-14]，但這些研究顯示血清睪酮水平的下降幅度更大，從32.7%到50%不等，由于在這些研究中，術(shù)后首次進(jìn)行血液取樣在術(shù)后6至8周或長(zhǎng)達(dá)3月的時(shí)間內(nèi)，因此本研究睪酮下降水平低于其他研究結(jié)局。由于絕經(jīng)后婦女卵巢切除術(shù)后血清睪酮水平顯著降低，我們推測(cè)絕經(jīng)后卵巢可能繼續(xù)產(chǎn)生睪酮。

本次研究顯示，在卵巢切除術(shù)后血清睪酮水平經(jīng)過(guò)短暫的下降后，在術(shù)后半年兩組患者血清睪酮水平又呈逐漸上升趨勢(shì)，在術(shù)后1年時(shí)逐漸升高至術(shù)前水平，與王佳媛[14]的研究結(jié)果相符。由于女性雄激素前體的產(chǎn)生90%以上來(lái)自于腎上腺[15-16]，如血清硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、DHEA、A等，而T主要來(lái)源于卵巢，其產(chǎn)生量幾乎占循環(huán)睪酮的三分之二，但是雄激素前體可于腎上腺或外周組織在酶的催化作用下轉(zhuǎn)化為睪酮，因此推測(cè)絕經(jīng)后女性卵巢切除后短暫的睪酮顯著下降，主要由于卵巢來(lái)源的睪酮喪失，而在術(shù)后1年睪酮又逐漸上升至術(shù)前水平，可能由于腎上腺及外周組織代償性增加雄激素前體向睪酮轉(zhuǎn)換，使絕經(jīng)后婦女卵巢丟失后睪酮的循環(huán)水平保持相對(duì)穩(wěn)定。

多項(xiàng)研究報(bào)道[17-18]從絕經(jīng)前1至3年開(kāi)始，平均每年骨質(zhì)流失率約為2%，持續(xù)5至10年，導(dǎo)致整個(gè)絕經(jīng)過(guò)渡期脊柱和髖部的骨密度平均損失10%至12%[19]。本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)時(shí)間在1～10年內(nèi)女性預(yù)防性切除卵巢后1年骨密度下降了約11.6%，見(jiàn)表2，明顯高于既往研究報(bào)道未接受卵巢切除的絕經(jīng)后婦女骨丟失速率，因此，絕經(jīng)后卵巢仍對(duì)骨密度具有保護(hù)作用。婦女健康倡議協(xié)會(huì)(WHI)的一項(xiàng)前瞻性研究[20]發(fā)現(xiàn)循環(huán)中較高水平的游離睪酮與臨床骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，在術(shù)前、術(shù)后血清雌激素含量持續(xù)保持低于檢測(cè)下限水平。因此推測(cè)絕經(jīng)后卵巢分泌睪酮對(duì)絕經(jīng)后女性骨密度可能具有保護(hù)作用。在人類中，雄激素在女性骨骼形成中的作用機(jī)制仍不明確，相比女性，雄激素在男性中的研究更為廣泛，男性雄激素的缺乏會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降以及骨質(zhì)疏松，但目前認(rèn)為男性睪酮在骨骼中的大部分作用取決于其芳香化酶介導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為雌二醇后作用于骨骼[21]。然而，各種骨形成及骨破壞細(xì)胞中存在雄激素受體的表達(dá)，男性的骨骼也整體比女性強(qiáng)壯，這表明雄激素可能在調(diào)節(jié)骨骼代謝方面也發(fā)揮了獨(dú)立作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除術(shù)后FSH呈持續(xù)緩慢升高趨勢(shì)，但暫未發(fā)現(xiàn)FSH升高與骨密度下降之間存在相關(guān)性。PARK等人在絕經(jīng)后女性中進(jìn)行了FSH與BMD的相關(guān)性分析，結(jié)果提示絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)流失與高水平的FSH有關(guān)[22]，也有研究指出FSH似乎可直接影響骨骼的代謝，部分也可通過(guò)增強(qiáng)核因子kB配體(RANKL)的受體激活劑刺激破骨細(xì)胞的發(fā)育和活性[23]。但絕經(jīng)后預(yù)防性卵巢切除將導(dǎo)致女性骨密度丟失迅速是明確的。

4 結(jié)論

絕經(jīng)后女性預(yù)防性卵巢切除術(shù)不僅能夠?qū)е禄颊唧w內(nèi)FSH、LH、T水平變化，還可使患者骨密度明顯下降，甚至進(jìn)一步骨質(zhì)疏松。