來氟米特在IgG4相關性疾病誘導緩解及維持治療階段的治療效果

郭慶敏,趙旋,溫大蔚,辛苗苗,潘琳,孫明姝

(1 青島大學附屬醫(yī)院風濕免疫科,山東 青島 266003； 2 濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕科)

免疫球蛋白G4相關性疾病(IgG4-RD)是一種多器官受累的纖維炎性疾病，目前發(fā)病機制不清。該病表現(xiàn)為受累器官腫大，大部分病人血清免疫球蛋白G4(IgG4)水平升高[1-2]。2021年頒布的《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》指出，糖皮質激素(GC)仍是治療IgG4-RD的基石[3]。但GC單藥治療復發(fā)率高達46%，在疾病持續(xù)活躍、出現(xiàn)GC相關副作用或存在復發(fā)危險因素時，應加用免疫抑制劑或者靶向免疫調節(jié)劑[4-6]。有研究證實，利妥昔單抗單藥對IgG4-RD的治療有效，但價格貴、限制多，而傳統(tǒng)免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺(CTX)等對該病也有一定療效[7-13]。最新共識認為，免疫抑制劑聯(lián)合GC較單用GC更能有效減少IgG4-RD的復發(fā)[3]。來氟米特(LEF)通過可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶、影響嘧啶代謝，發(fā)揮免疫抑制作用[14]。有研究提示，LEF對結節(jié)病、巨細胞動脈炎、大動脈炎等炎性肉芽腫性疾病可能有效[15-17]。本研究擬觀察與GC單藥治療、GC聯(lián)合其他免疫抑制劑治療相比，GC聯(lián)合LEF治療IgG4-RD的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用“醫(yī)渡云”科研平臺檢索2013年1月—2020年10月于青島大學附屬醫(yī)院就診的IgG4-RD病人，所用診斷名詞包括IgG4-RD、米庫利奇病、慢性/急性自身免疫性胰腺炎、原發(fā)性腹膜后纖維化、IgG4相關性膽管炎。選取連續(xù)治療滿12個月的活動期IgG4-RD病人，所有病人均符合2011年日本學者制定的IgG4-RD診斷標準[18]。對于血清IgG4水平不高的病人，將血清IgG4水平與臨床表現(xiàn)、影像學及病理學檢查結合輔助診斷[3]。根據(jù)電子病歷(EHR)記載的病人治療方案，以GC聯(lián)合LEF治療者(LEF組)為病例組，匹配起始治療時年齡、性別組成、病程、受累器官數(shù)、IgG4-RD反應指數(shù)(RI)及相關實驗室指標后，選取僅使用GC治療者(單藥組)、GC聯(lián)合其他免疫抑制劑治療者(其他組)為對照組。其中，GC劑量為2.5～50.0 mg(以潑尼松計)；LEF劑量為20 mg/d；其他免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、CTX、霉酚酸酯、硫唑嘌呤，劑量為各自的個體化劑量；不包括生物制劑和小分子靶向藥物。排除腫瘤、感染性疾病以及嚴重肝腎功能不全者。本研究通過青島大學附屬醫(yī)院倫理委員會豁免知情同意審批。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料采集 通過EHR采集所有病人在治療0、1、3、6、12個月時的臨床資料，包括研究對象年齡、性別、病程(活動期)、過敏史、受累器官、臨床特征、實驗室檢查、影像學檢查及治療方案等信息。通過與EHR關聯(lián)的His系統(tǒng)采集實驗室檢查指標，包括C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、嗜酸性粒細胞(Eo)計數(shù)、IgG4、IgG及IgE。所有實驗室檢測均在我院臨床檢驗中心完成，其中CRP采用速率散射比濁法測定，ESR采用魏氏法測定，Eo計數(shù)采用光散射法測定，IgG4、IgG及IgE應用免疫比濁法測定。通過與EHR關聯(lián)的His系統(tǒng)采集影像學資料，包括核磁共振成像、CT成像、彩色多普勒超聲成像。初診和隨訪時的影像學檢查均由主診醫(yī)師根據(jù)特定的臨床表現(xiàn)以及受累器官確定，在我院影像中心完成。

1.2.2IgG4-RD RI的計算 根據(jù)國際IgG4-RD專家組意見[19]，對病人單個受累器官進行評分，包括癥狀、體征、實驗室指標、影像學表現(xiàn)等方面。具體如下：0分表示該器官未受累及或已經(jīng)治愈，無活動性病變；1分表示該器官疾病活動性有所改善，但一定程度上會持續(xù)存在；2分表示自上次就診以來該器官疾病持續(xù)且并未改善；3分表示存在新的或復發(fā)的疾病活動；4分表示盡管予以積極處理，但病情仍進一步惡化。對研究對象受累器官/部位及全身癥狀逐一進行評分，總分即為IgG4-RD RI。

1.2.3療效評價標準 采用IgG4-RD RI的絕對值和差值判斷疾病活動、緩解及復發(fā)[15,19]：初始IgG4-RD RI>3分表示疾病活動；與初始水平相比，治療后IgG4-RD RI降低≥2分判定為對治療有應答，若同時RI<3分為完全應答，否則為部分應答；達到完全應答且GC≤10 mg/d判定為疾病緩解；疾病緩解持續(xù)6個月及以上定義為持續(xù)緩解；與上一次評估相比IgG4-RD RI增加≥2分，且相關特異性實驗室/影像學檢查異?；蚺R床表現(xiàn)加重，定義為疾病復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 研究對象臨床特點

篩選到初始符合入組條件IgG4-RD病人91例，其中7例(7.7%)病人在1年治療過程中發(fā)生惡性腫瘤(均起源于初始受累器官以外組織)，予以剔除。最終納入統(tǒng)計84例，男性61例(72.6%)，平均年齡(57.5±11.3)歲，有過敏史者23例(27.4%)。所有病人均處于疾病活動期，其中初診病人75例(89.3%)，復發(fā)病人9例(10.7%)；平均病程(18.5±22.6)月；59例(70.2%)為多器官(≥3)受累，最常見受累器官為頭頸部外分泌腺，共67例次(26.4%)。73例(86.9%)血清IgG4水平升高，59例(70.2%)血清IgG升高，63例(75.0%)血清IgE升高，6例(7.1%)Eo計數(shù)升高，38例(45.2%)抗核抗體陽性。初始CRP 3.2(1.8～15.1)mg/L，初始ESR 19.6(10.3～40.4)mm/h。

本文入選的84例IgG4-RD病人中，LEF組15例(17.9%)，單藥組23例(27.4%)，其他組46例(54.8%)。各組病人的年齡、性別組成、過敏史、病程、受累器官數(shù)以及初始時的CRP、ESR、GC劑量、IgG4-RD RI等指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組病人初始資料比較

2.2 各組治療后IgG4-RD RI比較

重復測量方差分析顯示，時間效應具有統(tǒng)計學意義(F=350.665，P<0.001)，時間與組別交互效應無統(tǒng)計學意義(F=1.864，P=0.109)，單獨組間效應具有統(tǒng)計學意義(F=5.675，P=0.005)。LEF組、單藥組和其他組末次隨訪時RI值均較初始RI值明顯降低(F=136.797～409.405，P<0.01)，且下降的程度均大于50%(分別為81.5%、61.5%和74.7%)，表明3種治療方案均可有效改善RI。3組間初始RI值比較差異無顯著性(P>0.05)，治療3、6和12個月時LEF組IgG4-RD RI均優(yōu)于單藥組(F=4.288～7.020，P<0.05)，其他組IgG4-RD RI也均優(yōu)于單藥組(F=4.681～9.012，P<0.05)，而LEF組與其他組各時間點的IgG4-RD RI差異均無顯著性(P>0.05)。見圖1。

圖1 各組不同治療時間點IgG4-RD RI比較

2.3 各組疾病緩解率和復發(fā)率比較

治療3個月時，LEF組、單藥組和其他組疾病緩解率比較差異無顯著性(P>0.05)；治療6、12個月時，LEF組及其他組疾病緩解率均明顯高于單藥組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=7.088～9.474，P<0.05)，而LEF組與其他組差異無顯著意義(P>0.05)。治療12個月時，LEF組及其他組疾病復發(fā)率均明顯低于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.799、4.037，P<0.05)，而LEF組與其他組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

2.4 各組不同治療時間點GC劑量比較

重復測量方差分析顯示，時間效應具有統(tǒng)計學意義(F=156.229，P<0.001)，時間與組別交互效應無統(tǒng)計學意義(F=0.856，P=0.503)，單獨組間效應具有統(tǒng)計學意義(F=9.090，P<0.001)。治療1、3、6、12個月時，LEF組及其他組GC劑量均明顯低于單藥組(F=4.001～20.797，P<0.05)；治療3、6、12個月時，LEF組的GC劑量明顯低于其他組(F=4.001～4.708，P<0.05)。LEF組及其他組末次隨訪時GC劑量≤5 mg/d者的比例均顯著高于單藥組(χ2=14.830，P<0.05)，12個月累積GC劑量明顯低于單藥組(H=15.993，P<0.05)，但LEF組與其他組之間差異均無顯著性(P>0.05)。見圖2、表2。

表2 各組病人治療應答指標比較

圖2 各組不同治療時間點GC劑量比較

2.5 各組各隨訪時間點累積無復發(fā)率比較

采用Kaplain-Meier法分析各組3、6和12個月的累積無復發(fā)率，結果顯示，LEF組累積無復發(fā)率明顯高于單藥組(χ2=4.807，P=0.028)，與其他組比差異無顯著性(χ2=0.775，P=0.379)。見圖3。

圖3 各組各隨訪時間點累積無復發(fā)率比較

2.6 相關不良事件

本研究將轉氨酶升高、骨髓抑制、肺間質纖維化、嚴重感染、腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、視力減退定義為不良事件。共記錄8例相關不良事件，其中LEF組2例，1例為肝功能異常，1例為皮疹；其他組6例，包括CTX所致的感染、肝功能異常4例及視力下降1例，甲氨蝶呤過敏1例。以上不良事件均可逆，停藥或予以保肝治療等對癥處理后均好轉，未造成死亡或住院事件。

3 討 論

IgG4-RD是2018年8月我國公布的第一批罕見病目錄中的一種罕見病。日本一項全國性調查顯示，IgG4-RD平均發(fā)病年齡為58.8歲；一項國內研究表明，IgG4-RD病人平均發(fā)病年齡為54.0歲，平均病程為23.5個月[15,20]。提示該病主要在中老年人中發(fā)病，病程較長。IgG4-RD可以累及全身多個系統(tǒng)，血清IgG4水平升高是其重要臨床特征，但是大約20%的自身免疫性胰腺炎病人血清IgG4水平正常[21]。此外，IgG4-RD病人合并惡性腫瘤及過敏性疾病的風險高于一般人群[22-24]。本研究納入的研究對象其臨床特征與上述研究一致。

LEF及其代謝物可抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻斷嘧啶核苷酸從頭合成途徑，抑制T細胞增殖和B細胞產(chǎn)生自身抗體[25-26]；同時可有效抑制酪氨酸激酶活化，阻止信號轉導及轉錄激活蛋白6磷酸化，下調M2型巨噬細胞相關細胞因子表達，發(fā)揮抑制纖維化的作用[27]。IgG4-RD是一種累及全身多臟器的炎性肉芽腫樣炎癥性疾病，T細胞及B細胞間的相互作用及纖維組織增生是疾病發(fā)生發(fā)展的重要進程[28]。在此過程中，濾泡樣輔助T細胞以及M2型巨噬細胞是誘導IgG4+漿細胞分化和席紋樣纖維化的關鍵，這為靶向細胞的治療提供了依據(jù)[29]?；诖?，我們推測LEF對于控制IgG4-RD的發(fā)展可能產(chǎn)生有益效果。

本研究以LEF組為病例組，選取單用GC和GC聯(lián)合其他免疫抑制劑病人為對照組，旨在觀察LEF聯(lián)合GC治療與GC單藥治療和GC聯(lián)合其他免疫抑制劑治療相比，療效及安全性如何。我們采用近年國際公認的IgG4-RD RI復合指標評估疾病的治療反應，避免了血清IgG4水平或者炎癥指標等單一標準判斷疾病活動度的偏倚[19]。本研究中病例組及對照組的初始IgG4-RD RI無顯著差異，各組末次隨訪時RI均較基線RI明顯降低，且下降程度均大于50%，表明3種治療方案均有效。短期隨訪(1月)各組間RI差異無顯著性，隨著隨訪時間延長(≥3月)，LEF組RI改善明顯優(yōu)于單藥組。此外，LEF組6、12個月時的疾病緩解率高于單藥組，1年累積復發(fā)率低于單藥組，即與GC單藥治療相比較，LEF聯(lián)合GC治療能更好地維持疾病緩解，減少疾病復發(fā)。有國內研究顯示，LEF聯(lián)合GC治療IgG4-RD有效，與GC單藥治療相比，LEF聯(lián)合治療疾病復發(fā)率低、緩解持續(xù)時間長[30]。

IgG4-RD治療中免疫抑制劑應用能夠減少GC累積劑量，避免嚴重GC副作用[6]。本文結果顯示，在GC累積劑量及末次隨訪時GC劑量≤5 mg/d者占比方面，LEF組均優(yōu)于單藥組，表明LEF聯(lián)合治療不但能夠有效控制疾病活動，而且可以有效降低GC劑量，在降低GC副作用風險方面可能有額外獲益。

本研究同時比較了LEF聯(lián)合GC與文獻報道的4種免疫抑制劑聯(lián)合GC的治療反應以及安全性[9-13]。結果顯示，LEF組的疾病緩解率、1年累積復發(fā)率和GC累積劑量以及末次隨訪時GC劑量≤5 mg/d者占比均與其他組相當。LEF為IgG4-RD的聯(lián)合治療提供了另外一種與其他傳統(tǒng)非生物免疫抑制劑同樣有效的選擇。本研究還發(fā)現(xiàn)，在治療3個月后，LEF組每日GC劑量低于其他組，顯示出長程治療時更優(yōu)的應答反應。但本研究中兩組GC起始劑量有較大差別(30.0 mg/d vs 37.5 mg/d)，而且樣本量較小，因此該結論需要進一步的研究驗證。

IgG4-RD器官損害表現(xiàn)為淋巴漿細胞浸潤和早期即出現(xiàn)的特征性纖維組織增生所造成的器官腫大。與其他疾病不同，這些纖維化在早期并不破壞正常器官組織[1-2]。LEF是具有多重作用靶點的慢作用藥，可同時抑制淋巴細胞、纖維母細胞增生[27-29]，因此在IgG4-RD的治療中可能較其他免疫抑制劑具有優(yōu)勢。IgG4-RD多發(fā)生于中老年人，治療中GC副作用的風險更高，應用免疫抑制劑能夠減少GC累積劑量，避免嚴重的GC副作用[6]，因此在長程用藥時LEF可能會顯示出更好的器官反應。該結果值得進一步更長時間臨床觀察的確證和機制探討。

本研究共觀察到8例不良事件發(fā)生，均無重癥，其中4例為CTX相關感染，而LEF組未出現(xiàn)感染事件。2015年一項Meta分析結果表明，在藥物不良反應方面(包括肝損傷、脫發(fā)和感染)，LEF治療狼瘡腎炎比CTX具有更高的安全性，考慮主要與LEF的作用機制以及LEF治療病人使用潑尼松總劑量較低有關[31]。盡管本研究中僅出現(xiàn)1例LEF肝損傷不良事件，但考慮到回顧性研究的信息丟失難以避免，并且本研究樣本量較小等因素，我們建議臨床中應重視LEF肝損傷并密切監(jiān)測肝功能。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性隊列研究，內在固有偏倚難以避免，研究結果需要多中心、前瞻性、隨機對照研究進行驗證；其次，樣本量小也會在一定程度上影響研究結果，尤其是在疾病療效評價方面。本研究中，LEF組的RI、累積復發(fā)率和累積GC劑量從數(shù)值上看均低于其他組，擴大樣本量及延長隨訪時間可能會出現(xiàn)陽性統(tǒng)計學結果。

綜上所述，在IgG4-RD的誘導緩解和維持治療階段，LEF與GC聯(lián)合治療效果優(yōu)于GC單藥治療，有效性、安全性與GC聯(lián)合其他免疫抑制劑治療相似，但GC用量更少。LEF可以作為IgG4-RD誘導緩解及維持治療的一種選擇。