早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛在危險因素分析

慈向男,席曉陽,修輝,王占軍,韓志偉,劉希雙

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東 青島 266071； 2 榮成市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科)

早期結(jié)直腸癌(ECC)被定義為浸潤局限于黏膜下層的癌癥，無論是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)[1]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，我國ECC的檢出率逐漸提高，同時其內(nèi)鏡下治療也逐漸興起，為病人提供了新的治療方案。然而，如果內(nèi)鏡治療后發(fā)現(xiàn)LNM，病人則需要行進一步外科根治性切除治療，增加病人的住院時間及花費。據(jù)報道，有6.3%～17.0%的ECC病人伴有LNM[1-5]。這表明，有接近90%的病人可以避免外科手術(shù)治療。因此，治療前準確評估LNM風(fēng)險對選擇合適的治療方案至關(guān)重要。但目前對于LNM的危險因素尚未達成統(tǒng)一認識。本文對我院近8年來ECC病人的臨床病理資料進行回顧性分析，進一步明確LNM的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月—2020年9月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受結(jié)直腸癌手術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)的所有病人的臨床資料。共搜集到293例ECC病人，男175例，女118例，男女比例1.5∶1；年齡為35～94歲，平均(64.7±10.7)歲。根據(jù)是否發(fā)生LNM，分為淋巴結(jié)(LN)陰性組和LN陽性組。其中，LN陰性組的病人261例，占89.1%，平均年齡為(65.1±10.7)歲；LN陽性組的病人32例，占10.9%，平均年齡為(61.6±11.0)歲。所有手術(shù)均按照日本結(jié)腸直腸癌學(xué)會(JSCCR)的指南進行，并根據(jù)巴黎分型[6]，將ECC分為隆起型(0-Ⅰ型)、平坦型(0-Ⅱ型)和潰瘍型(0-Ⅲ型)。

1.2 研究方法

分析所有病人的臨床資料、內(nèi)鏡資料和病理資料。臨床資料包括性別、年齡、既往基礎(chǔ)病史、個人史、家族史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、癌胚抗原(CEA)水平；內(nèi)鏡資料包括腫瘤位置、腫瘤大小、大體分型、是否合并潰瘍；病理資料包括腫瘤分化程度、腫瘤黏膜下浸潤深度、周圍神經(jīng)浸潤和淋巴血管浸潤等指標。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗。對單因素分析中確定為有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，并計算每個因素的優(yōu)勢比(OR)、95%可信區(qū)間(CI)、回歸系數(shù)(β)和標準誤(SE)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征的單因素分析

年齡(χ2=3.016,P=0.082)、性別(χ2=0.651,P=0.420)、高血壓史(χ2=0.026,P=0.872)、冠心病病史(χ2=0.000,P=1.000)、糖尿病病史(χ2=0.667,P=0.414)、吸煙史(χ2=0.146,P=0.702)、飲酒史(χ2=0.023,P=0.881)、家族史(χ2=0.042,P=0.838)、BMI(χ2=0.175,P=0.675)、CEA水平(χ2=0.381,P=0.537)、腫瘤位置(χ2=1.884,P=0.599)、腫瘤大小(χ2=0.884,P=0.347)以及是否合并結(jié)直腸息肉(χ2=1.301,P=0.254)與LNM無明顯相關(guān)性。大體分型為0-Ⅲ型的LN轉(zhuǎn)移率高于0-Ⅱ型和0-Ⅰ型(50.0% vs 16.0% vs 7.4%)；存在潰瘍的LN轉(zhuǎn)移率高于無潰瘍(19.0% vs 3.8%)。腫瘤的大體分型(χ2=9.862,P=0.007)、潰瘍的存在(χ2=17.168,P<0.001)與LNM有相關(guān)性。分型為0-Ⅲ型的病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是0-Ⅰ型病人的12.500倍(95%CI=1.635～95.573)；存在潰瘍的病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是沒有潰瘍病人的5.856倍(95%CI=2.331～14.708)。見表1。

表1 ECC臨床特征與LNM的單因素分析(例)

2.2 ECC組織病理學(xué)特征的單因素分析

浸潤深度(χ2=36.357,P<0.001)、淋巴血管浸潤(χ2=30.985,P<0.001)、周圍神經(jīng)浸潤(χ2=22.487,P<0.001)、分化程度(χ2=11.400,P=0.003)是ECC病人發(fā)生LNM的危險因素。黏膜下浸潤深度≥1 mm的ECC病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是黏膜下浸潤深度<1 mm病人的10.084倍(95%CI=4.418～23.016)；伴有淋巴血管浸潤的ECC病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是沒有淋巴血管浸潤病人的14.199倍(95%CI=4.841～41.643)；伴有周圍神經(jīng)浸潤的ECC病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是沒有周圍神經(jīng)浸潤病人的10.542倍(95%CI=3.632～30.600)；中分化ECC病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是高分化病人的2.825倍(95%CI=0.646～12.342)；低分化ECC病人發(fā)生LNM的風(fēng)險是高分化病人的19.583倍(95%CI=3.089～124.160)。見表2。

表2 ECC病理特征與LNM的單因素分析(例)

2.3 LNM的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，潰瘍的存在(OR=4.664,95%CI=1.635～13.307,P=0.004)、低分化(OR=10.666,95%CI=1.073～106.005,P=0.043)、浸潤深度≥1 mm(OR=6.569,95%CI=2.306～18.711,P<0.001)、淋巴血管浸潤(OR=8.282,95%CI=2.034～33.723,P=0.003)、周圍神經(jīng)浸潤(OR=6.273,95%CI=1.466～26.849,P=0.013)是ECC病人LNM的潛在危險因素。見表3。

表3 ECC發(fā)生LNM的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，ECC的治療不再拘泥于手術(shù)治療，內(nèi)鏡下治療成為可能。相比于外科手術(shù)，內(nèi)鏡下治療具有成本低、風(fēng)險低、并發(fā)癥少的優(yōu)點，尤其內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的發(fā)展，使得病灶的整體切除成為可能，大大降低了內(nèi)鏡治療術(shù)后的復(fù)發(fā)率。但是，如果發(fā)生了LNM，則無法在內(nèi)鏡下進行淋巴結(jié)清掃術(shù)，需要追加外科手術(shù)，給病人帶來不便。本研究結(jié)果顯示，僅有10.9%的ECC病人伴有LNM，表明約90%的病人僅通過內(nèi)鏡下治療即可達到完全治愈的目的。因此，若能在術(shù)前準確評估LNM的風(fēng)險，既能最大限度地避免過度治療，又能達到治愈的目的。

JSCCR指南[7]及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南[8]均指出，ECC內(nèi)鏡下切除的標準之一是輕度黏膜下浸潤；同時多項研究也表明，黏膜下浸潤深度是結(jié)直腸癌LNM的重要預(yù)測因子[9-11]。本研究中，浸潤深度<1 mm和≥1 mm時，LN轉(zhuǎn)移率分別為6.6%和41.7%；單因素和多因素分析顯示，黏膜下浸潤深度是ECC病人發(fā)生LNM的危險因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致。本文病人黏膜下浸潤深度的測量方法根據(jù)JSCCR指南(2010年)確定[12]。有研究將黏膜下浸潤深度分為3個層次：上1/3(sm1)、中1/3(sm2)和下1/3(sm3)，黏膜下浸潤1 mm以內(nèi)代表sm1，1 mm以上代表sm2[13-14]。由于各項研究對黏膜下浸潤深度的分層方式不同，得出的結(jié)論不完全一致,有研究認為sm2是LNM的重要危險因素[9-10]，另有研究則認為sm3是LNM的重要危險因素[15-16]。但不論哪種分層方式，都表明浸潤深度是LNM的危險因素。這可能是由于黏膜下層中具有相當豐富的帶瓣淋巴管叢，這種淋巴分布導(dǎo)致腫瘤細胞浸潤黏膜下層時更容易發(fā)生遷移，且隨著深度的增加，腫瘤與淋巴管接觸面積更大，發(fā)生遷移的可能性更大。因此，在選擇內(nèi)鏡治療前，準確評估黏膜下層的浸潤水平是很有必要的。

有研究表明，淋巴血管浸潤是LNM的最強預(yù)測因子[17]。本文研究顯示，無淋巴血管浸潤和有淋巴血管浸潤ECC病人的LN轉(zhuǎn)移率分別為8.3%和56.3%，單因素和多因素分析均表明，淋巴血管浸潤是ECC病人LNM的危險因素。與HAN等[2]報道相符。有研究認為，癌細胞通過產(chǎn)生趨化因子募集大量中性粒細胞，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-7導(dǎo)致血管和淋巴管的通透性增加，使腫瘤細胞浸潤至管腔內(nèi)，并在管腔內(nèi)不斷復(fù)制、增殖，并隨著血液、淋巴液到達遠處淋巴結(jié)，從而導(dǎo)致LNM[18-19]。李志貴等[20]研究認為，淋巴血管浸潤可能是LNM的早期表現(xiàn)。周圍神經(jīng)浸潤目前被認為是腫瘤轉(zhuǎn)移的第5大方式。本研究顯示，無周圍神經(jīng)浸潤和有周圍神經(jīng)浸潤ECC病人的LN轉(zhuǎn)移率分別為8.7%和50.0%，單因素分析和多因素分析均證明周圍神經(jīng)浸潤是ECC病人LNM的危險因素。HUH等[21]的研究也得到類似的結(jié)論。腫瘤細胞通過產(chǎn)生神經(jīng)生長因子與神經(jīng)細胞表達的神經(jīng)生長因子受體結(jié)合，從而促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[22]。

有研究結(jié)果顯示，雖然低分化的ECC所占比例低，但LN轉(zhuǎn)移率高，是LNM的重要危險因素，低分化ECC具有更高的LNM風(fēng)險[23]。本研究293例ECC病人中，只有11例(3.8%)為低分化癌，其中5例伴有LNM(45.5%)，低分化ECC病人的LN轉(zhuǎn)移率遠遠超過高分化ECC(4.1%)和中分化ECC(10.7%)；多因素分析顯示，低分化是LNM的獨立危險因素。低分化ECC由于分化程度低、異型性高，去分化過程更快，對周圍組織的侵襲性更強；同時產(chǎn)生更多的淋巴管生長因子，促進腫瘤組織內(nèi)外的淋巴管生長，導(dǎo)致擴散和轉(zhuǎn)移。

在本文研究中，存在潰瘍ECC病人的LN轉(zhuǎn)移率為19.0%，而無潰瘍ECC病人的LN轉(zhuǎn)移率為3.8%，單因素和多因素分析結(jié)果均表明ECC潰瘍性病變是LNM的危險因素。這是既往ECC研究中未被報道過的，其機制也不明確。我們推測，可能由于腫瘤細胞對血管的浸潤，或是腫瘤生長、增殖速度過快，導(dǎo)致腫瘤組織表面的血供不足，細胞壞死、潰爛從而形成潰瘍。目前對于ECC潰瘍與LNM相關(guān)性的研究較少，需要進一步擴大研究范圍來證明此結(jié)論。本文研究存在一定的局限性：本文是單中心、回顧性研究，樣本量小，存在2類錯誤的可能。本研究的結(jié)果需要進一步增加樣本量或進行前瞻性研究來驗證。

綜上所述，黏膜浸潤深度≥1 mm、低分化、淋巴血管浸潤和周圍神經(jīng)浸潤是ECC病人LNM的潛在危險因素。本研究結(jié)果可能為術(shù)前評估ECC病人LNM狀態(tài)，提供ECC內(nèi)鏡下局部切除治療的術(shù)前決策參考，為進一步行根治性切除治療提供指導(dǎo)。