依帕司他和甲鈷胺在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的應(yīng)用價(jià)值

佘其美，王新芳，董亞苒，玉曉露，程景麗，裴倩倩，谷貴燕，李湘

北京市石景山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，北京 100043

糖尿病屬于臨床上常見慢性疾病類型，具有難以治愈的特點(diǎn)，好發(fā)生于中老年群體中，不但嚴(yán)重影響到人們身心健康與日常生活，同時(shí)還會(huì)引發(fā)一系列并發(fā)癥，威脅患者生命安全[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變是最為常見的一種慢性并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為麻木、腹脹、疼痛、出汗等，是由免疫因素、氧化應(yīng)激、血管受損、代謝紊亂等多種因素所造成，具有較高致殘率[2-3]。目前，在治療方面臨床大多以藥物方式控制機(jī)體血糖及血脂，并輔以抗氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，可抑制病情發(fā)展。雖治療該病癥的藥物較多，且種類較為復(fù)雜，但藥物不同療效也并不相同，需結(jié)合患者自身情況展開針對(duì)性治療干預(yù)，以此來提升臨床療效，改善患者癥狀[4]。甲鈷胺作為典型的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥，通過對(duì)神經(jīng)組織進(jìn)行精心修復(fù)，加快軸突再生及形成髓鞘等來改善癥狀，將其應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中可獲得理想療效及安全性；依帕司他屬于醛糖還原抑制劑代表藥物，能夠有效阻斷多元醇通路，促使羧甲基賴氨酸產(chǎn)物下降，以此發(fā)揮治療作用，將其應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中有良好防治作用[5]。本研究以2020年7月—2022年4月于北京市石景山醫(yī)院治療的90例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者為研究對(duì)象，分析將依帕司他及甲鈷胺分別應(yīng)用在患者治療中的療效差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者90例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組男25例，女20例；年齡55～78歲，平均（62.17±6.43）歲；病程4～12年，平均（7.26±0.84）年；平均空腹血糖水平（7.41±0.75）mmol/L。觀察組男27例，女18例；年齡57～75歲，平均（62.04±6.21）歲；病程4～12年，平均（7.32±0.89）年；平均空腹血糖水平（7.35±0.84）mmol/L。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)相關(guān)診斷要求[6]；②臨床表現(xiàn)以膝腱與跟腱反射減弱，或存在感覺障礙，如灼燒感、疼痛等；③各項(xiàng)臨床資料無缺失，如檢查記錄、既往病史等；④入組前3個(gè)月未應(yīng)用抗氧化藥物，如維生素C或維生素E等；⑤掌握研究?jī)?nèi)容及研究流程，監(jiān)護(hù)人或本人同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因其他因素所致神經(jīng)病變者；②皮膚黏膜存在潰瘍者；③合并活動(dòng)性出血者；④對(duì)本研究應(yīng)用藥物存在過敏史者；⑤研究中途退出者；⑥存在精神疾病者。

1.3 方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)治療干預(yù)，對(duì)照組采用甲鈷胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031126）施治，通常情況下口服劑量為0.5～1.0 mg/次，3次/d，結(jié)合患者病情嚴(yán)重程度及年齡調(diào)整用藥劑量。觀察組采用依帕司他（國(guó)藥準(zhǔn)字H20171215）施治，于用餐前0.5 h時(shí)服用，50 mg/次，3次/d。兩組患者均接受8周治療，關(guān)注患者用藥后反應(yīng)，一旦出現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行處理，避免影響療效。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療效果。①無效：癥狀無顯著改善，經(jīng)肌電圖檢查結(jié)果顯示及肢體反射并無變化，部分甚至癥狀加重。②有效：自覺癥狀有所緩解，肌電圖結(jié)果顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加，且肢體反射恢復(fù)達(dá)50%～80%。③顯效：自覺癥狀顯著改善，且肌電圖結(jié)果顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著增加或者基本恢復(fù)，肢體反射明顯恢復(fù)?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。（2）癥狀及體征改善情況：神經(jīng)癥狀（選取密歇根神經(jīng)病變?cè)u(píng)分法，總分13分）及神經(jīng)體征（選取密歇根神經(jīng)病變篩查工具，總分8分），分?jǐn)?shù)越低表示癥狀與體征改善情況更好。（3）炎性因子：白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）。（4）不良反應(yīng)：惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉、頭痛。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比

2.2 兩組癥狀及體征改善情況比較

相較于治療前，兩組治療后神經(jīng)癥狀及神經(jīng)體征評(píng)分明顯下降，且觀察組比對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者癥狀及體征改善情況對(duì)比［(±s)，分］

表2 兩組患者癥狀及體征改善情況對(duì)比［(±s)，分］

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值神經(jīng)癥狀評(píng)分治療前5.42±2.17 5.61±2.23 0.410 0.683治療后3.25±1.06 2.64±0.92 2.915 0.005神經(jīng)體征評(píng)分治療前1.75±0.83 1.82±0.79 0.410 0.683治療后1.46±0.62 1.12±0.34 3.226 0.002

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療后，觀察組各項(xiàng)炎性因子指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎性因子對(duì)比(±s)

表3 兩組患者炎性因子對(duì)比(±s)

組別對(duì)照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值IL-1β（μg/L）治療前19.41±3.84 19.23±3.61 0.229 0.819治療后12.06±3.15 8.17±2.47 6.519＜0.001 MMP-9（mg/L）治療前152.16±31.26 153.27±30.74 0.170 0.866治療后107.56±17.42 77.32±15.24 8.764＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，具有較高發(fā)生率，近年來基于居民生活方式與飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變背景下，糖尿病發(fā)生率呈逐漸遞增趨勢(shì)，在一定程度上也增加了糖尿病足周圍神經(jīng)病變發(fā)生率[7-8]。由于該疾病起病較為隱匿，不易被察覺，再加上病情發(fā)展較為緩慢，通常易導(dǎo)致不可逆損傷，對(duì)患者機(jī)體健康與生活質(zhì)量造成不良影響，故而及時(shí)展開有效治療干預(yù)，對(duì)促進(jìn)患者康復(fù)及改善其預(yù)后起著積極意義[9-10]?，F(xiàn)階段中，臨床尚未完全明確糖尿病足周圍神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制，認(rèn)為主要是由于患者體內(nèi)血糖水平過高所致，隨著臨床對(duì)糖尿病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的出現(xiàn)與多因素有關(guān)，如代謝途徑、生長(zhǎng)因子等。代謝途徑中包括氧化應(yīng)激、多元醇通路等，而生長(zhǎng)因子則與周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、雪旺細(xì)胞合成及凋亡有關(guān)[11]。與此同時(shí)，臨床將多元醇通路被激活作為糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生及發(fā)展的一種重要機(jī)制。當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下，易激活葡萄糖旁路代謝-多元醇通路，葡萄糖在經(jīng)過醛糖還原酶的催化后會(huì)生成山梨醇，其在山梨醇脫氫酶作用下能夠發(fā)生氧化，進(jìn)而生成果糖。由于神經(jīng)組織內(nèi)果糖激酶水平較低，無法代謝果糖，易導(dǎo)致山梨醇與果糖在周圍神經(jīng)組織中大量沉積，最終破壞神經(jīng)細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)[12]。醛糖還原酶作為多元醇代謝途徑內(nèi)重要的一種限速酶，通過抑制醛酶還原酶，對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變起著積極意義[13]。依帕司他屬于醛糖還原酶抑制劑，能夠選擇性地抑制醛糖還原酶活性，降低周圍神經(jīng)細(xì)胞中山梨醇與果糖蓄積，并糾正多元醇代謝紊亂情況，利于加快肌醇活性與Na+-K+-ATP酶恢復(fù)速度，同時(shí)還能抑制蛋白激酶C信號(hào)的通路，提升內(nèi)皮細(xì)胞NO形成，以此來實(shí)現(xiàn)抑制高糖介質(zhì)中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附與內(nèi)皮黏附因子表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)的速度及神經(jīng)功能[14]。而甲鈷胺屬于維生素B12衍生物，相較于維生素B12，其易進(jìn)入至神經(jīng)細(xì)胞中，加快對(duì)神經(jīng)細(xì)胞中脂質(zhì)、蛋白及核酸的代謝速度，促使神經(jīng)功能進(jìn)一步修復(fù)，軸突再生與形成髓鞘，以此來實(shí)現(xiàn)改善神經(jīng)癥狀的目的[15]。本研究中，經(jīng)過比對(duì)甲鈷胺與依帕司他在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療中的療效差異發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組總有效率95.56%，高于對(duì)照組80.00%，觀察組神經(jīng)癥狀評(píng)分（2.64±0.92）分、神經(jīng) 體征 評(píng)分（1.12±0.34）分，低 于對(duì)照 組（3.25±1.06）分、（1.46±0.62）分（P＜0.05）；觀察組與對(duì)照組用藥后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證實(shí)將甲鈷胺及依帕司他應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中，均能夠得到一定療效，可改善患者神經(jīng)功能，但以依帕司他施治，既能夠增強(qiáng)臨床療效，顯著改善患者神經(jīng)癥狀及神經(jīng)體征的同時(shí)，還具備較高的用藥安全性，不易增加患者在服藥之后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用可行性較高。本研究結(jié)果還顯示，觀察組IL-1β指標(biāo)水平為（8.17±2.47）μg/L、MMP-9水平 為（77.32±15.24）mg/L，低 于 對(duì) 照 組（12.06±3.15）μg/L、（107.56±17.42）mg/L（P＜0.05），顯示應(yīng)用依帕司他藥物能夠有效調(diào)節(jié)IL-1β及MMP-9炎性因子表達(dá)，不僅能夠降低炎性介質(zhì)水平，阻止炎性因子釋放，同時(shí)還能有效修復(fù)局部組織。原因如下：炎性因子表達(dá)水平和糖尿病周圍神經(jīng)病變患者病情進(jìn)展及預(yù)后效果間有著密切關(guān)聯(lián)，可作為評(píng)估患者神經(jīng)功能與血管損傷的有效指標(biāo)。IL-1β是炎性反應(yīng)中的1個(gè)重要因子，于體內(nèi)免疫反應(yīng)中起著重要作用，其主要存在于機(jī)體血循環(huán)中，是由活化單核巨噬細(xì)胞所形成，能夠與其他的細(xì)胞因子共同發(fā)揮作用，促使B細(xì)胞活化。與此同時(shí)，該指標(biāo)還是刺激免疫反應(yīng)及炎性反應(yīng)的1種關(guān)鍵介質(zhì)，能夠在白細(xì)胞不同階段起著明顯作用，經(jīng)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附白細(xì)胞，促使炎性反應(yīng)發(fā)生；MMP-9表達(dá)水平上升則易導(dǎo)致潰瘍傷口創(chuàng)面無法形成瘢痕組織，促使傷口難以治愈。本研究尚存在觀察期短、樣本研究量小、非雙盲設(shè)計(jì)等不足，臨床應(yīng)當(dāng)延長(zhǎng)觀察期，以大樣本、雙盲對(duì)照、隨機(jī)等方式展開研究，進(jìn)一步驗(yàn)證依帕司他的應(yīng)用效果。

綜上所述，對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的治療，以依帕司他實(shí)施治療，可得到理想的治療效果，必要時(shí)可采取聯(lián)合用藥方式，以此來改善患者癥狀，促進(jìn)其盡快康復(fù)，建議推廣。