預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素治療血糖控制未達(dá)標(biāo)2 型糖尿病患者療效觀察

白進(jìn)軍 郭玉紅 陳靜 李振

2型糖尿病發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)[1，2]，2 型糖尿病患者占我國(guó)糖尿病患者總數(shù)的90%以上[3]。胰島素抵抗和胰島素分泌不足是目前公認(rèn)的2型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)重要原因。臨床中，2 型糖尿病患者一般以飲食控制聯(lián)合規(guī)律運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)，配合口服降糖藥物（OADs）進(jìn)行治療，但既往研究顯示，隨著2 型糖尿病病程延長(zhǎng)，部分患者會(huì)出現(xiàn)胰島β 細(xì)胞功能進(jìn)一步降低，服用OADs 治療的2 型糖尿病患者中僅部分患者血糖控制達(dá)標(biāo)，仍有較多患者需要接受胰島素治療[4]。在接受胰島素治療的2 型糖尿病患者中，使用最多的為預(yù)混胰島素，占比高達(dá) 65.5%[5]，其優(yōu)點(diǎn)為可同時(shí)改善基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌不足，既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖[6]。此外，與基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案（每天3～4 次）相比，預(yù)混胰島素方案在保證療效的基礎(chǔ)上減少了注射次數(shù)（每天2～3 次），提高了患者用藥依從性，并降低了患者操作時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤的機(jī)率[7]。但目前預(yù)混胰島素中基礎(chǔ)胰島素成分均為中效胰島素（NPH），其仍有峰值，無(wú)法完全模擬生理性胰島素的作用，在臨床使用中存在血糖波動(dòng)較大、達(dá)標(biāo)率不高的缺點(diǎn)。理想的胰島素制劑為更接近生理的胰島素類似物，德谷門冬雙胰島素是新一代基礎(chǔ)胰島素類似物德谷胰島素和速效胰島素類似物門冬胰島素組成的首個(gè)可溶性雙胰島素類似物，其基礎(chǔ)成分德谷胰島素的引入，能更好地模擬生理性胰島素的作用，使血糖更平穩(wěn)，低血糖發(fā)生率更低，效價(jià)更高。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2019 年9 月～2021 年10 月在我院住院的96 例使用預(yù)混胰島素治療血糖控制未達(dá)標(biāo)2 型糖尿病患者，其中男56 例，女40 例，年齡36～68 歲，平均（48.2±8.7）歲，病程4～15 年，平均（7.8±2.3）年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[8]，確診為2 型糖尿??；住院前使用預(yù)混胰島素（臨床上常用的預(yù)混人胰島素及預(yù)混人胰島素類似物，包括50R、30R、25R）±OADs 及GLP1 激動(dòng)劑，經(jīng)充分劑量調(diào)整血糖控制仍不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.5%）；預(yù)混胰島素使用時(shí)間≥6 個(gè)月，劑量≥0.6U·kg-1·d-1；自愿參加本研究；神志清晰；臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)年齡＜18 歲；不能自行注射胰島素；T1DM 及妊娠期、哺乳期婦女；使用含有德谷胰島素制劑；存在胰島素過(guò)敏；存在肝腎功能嚴(yán)重不全；患有精神疾患、意識(shí)障礙；患有晚期癌癥；患有糖尿病酮癥酸中毒；患有法定傳染病。

1.4 方法將符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的2 型糖尿病患者治療中預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素，不改變聯(lián)用的OADs 及GLP1 激動(dòng)劑用法劑量，一般以日等劑量轉(zhuǎn)換，低血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者降低10%～20%劑量，轉(zhuǎn)換期間德谷門冬雙胰島素每日1 次治療時(shí)，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整給藥劑量，每日2 次治療時(shí)，根據(jù)兩主餐前血糖水平調(diào)整給藥劑量，常規(guī)目標(biāo)血糖水平4.4～7.0mmol/L。推薦使用2-0-2 簡(jiǎn)易調(diào)節(jié)方案進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，即未達(dá)到目標(biāo)血糖增加2U、達(dá)到目標(biāo)血糖劑量不變、低于目標(biāo)血糖減少2U，轉(zhuǎn)換期7～14d，觀察期12 周，觀察期亦通過(guò)上述原則調(diào)整劑量。入院前1 周及觀察期最后1 周連續(xù)3 天自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），每天監(jiān)測(cè)早餐前后、午餐前后、晚餐前后、睡前、凌晨3:00 共8 點(diǎn)血糖，根據(jù)SMBG 計(jì)算目標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)率（血糖為3.9～10mmol/L所占比例），日內(nèi)血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG，反映日內(nèi)血糖波動(dòng)的指標(biāo)，＜1.4mmol/L），低血糖發(fā)生率（SMBG＜3.9mmol/L 患者占總患者比例）。同時(shí)對(duì)患者胰島素轉(zhuǎn)換前后一般情況及生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)胰島素轉(zhuǎn)換的療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

胰島素轉(zhuǎn)換后患者HbA1c 進(jìn)一步下降，由轉(zhuǎn)換前（8.33±0.47）%下降至轉(zhuǎn)換后（6.80±0.35）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胰島素轉(zhuǎn)換后HbA1c 均下降至7.5%以下，其中血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%）達(dá)72.2%，高于我國(guó)2 型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)率39.7%[4]，血糖良好率（HbA1c＜6.5%）為27.78%。胰島素使用量由轉(zhuǎn)換前（53.06±13.99）U/d 下降至轉(zhuǎn)換后（42.44±11.08）U/d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），轉(zhuǎn)換后胰島素日使用量減少約20%。胰島素注射次數(shù)由轉(zhuǎn)換前（2.30±0.57）次/d 下降至轉(zhuǎn)換后（1.65±0.49）次/d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胰島素轉(zhuǎn)換后體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血甘油三酯（TG）有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。胰島素轉(zhuǎn)換后血低密度脂蛋白（LDL-C）、尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）、血同型半胱氨酸（HCY）、空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hPG）下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 胰島素轉(zhuǎn)換前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 胰島素轉(zhuǎn)換前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

胰島素轉(zhuǎn)換前目標(biāo)血糖（3.9～10.0mmol/L）達(dá)標(biāo)率為8.33%，轉(zhuǎn)換后為79.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；胰島素轉(zhuǎn)換前SDBG 為2.75mmol/L（＞1.4mmol/L），轉(zhuǎn)換后為1.16mmol/L（＜1.4mmol/L），轉(zhuǎn)換后SDBG 明顯下降（P＜0.05）。胰島素轉(zhuǎn)換前低血糖發(fā)生率為8.16%，轉(zhuǎn)換后為2.04%，轉(zhuǎn)換后低血糖發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。

3 討論

2017 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）報(bào)道，全球約有4.25 億成人患糖尿病，預(yù)計(jì)到2045 年，全球糖尿病患者將會(huì)增至6.29 億[9]，將給世界的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療衛(wèi)生帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，而我國(guó)糖尿病患病率更是高達(dá)11.6%，患者人數(shù)達(dá)1.14 億，血糖控制達(dá)標(biāo)率只有39.7%[4]。雖然目前治療2 型糖尿病的方法較多，但隨著2 型糖尿病病程的延長(zhǎng)，越來(lái)越多的患者需要使用胰島素，其中預(yù)混胰島素使用占多數(shù)，然而即使使用預(yù)混胰島素聯(lián)合其他降糖藥物仍有大部分患者血糖不達(dá)標(biāo)。本研究對(duì)使用預(yù)混胰島素治療血糖控制未達(dá)標(biāo)2 型糖尿病患者進(jìn)行胰島素轉(zhuǎn)換，均轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素，結(jié)果顯示胰島素轉(zhuǎn)換后患者HbA1c 進(jìn)一步下降，均下降至7.5%以下，且血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%）達(dá)72.22%，同時(shí)胰島素轉(zhuǎn)換后FBG 下降至（6.58±0.86）mmol/L，2hPG下降至（8.37±0.90）mmol/L，在HbA1c 下降的同時(shí)，空腹及餐后血糖均下降，同時(shí)胰島素日使用量減少約20%，日注射次數(shù)下降，且胰島素轉(zhuǎn)換后目標(biāo)血糖（3.9～10.0mmol/L）達(dá)標(biāo)率達(dá)79.17%，SDBG 低至1.16mmol/L，低血糖發(fā)生率下降，轉(zhuǎn)換后胰島素效價(jià)更高，低血糖發(fā)生率更低，血糖波動(dòng)更小，同時(shí)患者使用更方便，依從性更高?？赡茉?yàn)轭A(yù)混胰島素中基礎(chǔ)成分與餐時(shí)成分效應(yīng)疊加，因此導(dǎo)致不理想的、延長(zhǎng)的降糖作用，即“肩效應(yīng)”，容易誘發(fā)血糖波動(dòng)[10]，需要患者相對(duì)固定三餐用餐時(shí)間，且“肩效應(yīng)”可能出現(xiàn)餐前或夜間低血糖，在使用時(shí)血糖波動(dòng)仍會(huì)較大，從而影響達(dá)標(biāo)率。

德谷門冬雙胰島素是首個(gè)可溶性雙胰島素制劑，含70%德谷胰島素和30%門冬胰島素。德谷門冬雙胰島素中的基礎(chǔ)成分德谷胰島素可在皮下注射后形成穩(wěn)定的可溶性多六聚體儲(chǔ)庫(kù)，德谷胰島素單體逐漸從儲(chǔ)庫(kù)分離，持續(xù)緩慢地進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，并通過(guò)脂肪酸側(cè)鏈與白蛋白可逆性結(jié)合，發(fā)揮超長(zhǎng)效、平穩(wěn)的降糖作用[11]。作為基礎(chǔ)胰島素，德谷胰島素幾乎無(wú)峰值，能更好地模擬人生理胰島素分泌。餐時(shí)成分門冬胰島素在注射后以單體形式被迅速吸收入血，提供餐時(shí)胰島素的降糖作用。兩種活性成分在溶液中保持獨(dú)立的化學(xué)穩(wěn)定性，皮下注射后維持各自的藥代動(dòng)力學(xué)作用，兼顧空腹血糖和餐后血糖控制，血糖水平更平穩(wěn)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小。同時(shí)胰島素轉(zhuǎn)換后血LDL-C、尿ACR、血HCY均有明顯下降，考慮為血糖水平下降、平穩(wěn)使機(jī)體代謝好轉(zhuǎn)，雖然BMI 及血TG 有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，下降原因可能與胰島素用量減少、血糖波動(dòng)減小使額外加餐減少有關(guān)。因此，臨床上使用預(yù)混胰島素的患者，如在充分劑量調(diào)整后血糖控制仍未達(dá)標(biāo)，且不愿改為餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素，可轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素治療。