替羅非班對老年糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后心肌血流灌注和預(yù)后的影響

張建國

ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation acute myocardial infarction，STEMI）是急性冠脈綜合征最嚴重的一種疾病，通常是由于冠狀動脈斑塊脫落形成血栓完全或不完全阻塞冠狀動脈而出現(xiàn)的臨床急危重癥[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是STEMI 最有效且首選的介入治療方式[2]。但PCI 術(shù)后易發(fā)生急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成，是PCI 術(shù)后患者致殘或致死的主要原因[3]。因此，臨床上，PCI 圍術(shù)期患者多常規(guī)服用抗血小板藥物以減少血栓形成，改善患者預(yù)后。阿司匹林+氯吡格雷是最經(jīng)典的抗血小板聚集治療方案[4]。但氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)過肝藥酶激活后才能發(fā)揮效應(yīng)，不僅起效慢，且與血小板受體結(jié)合不可逆，在某些患者中并未降低心血管不良事件發(fā)生率。有報道糖尿病與冠心病互為危險因素[5]，并發(fā)糖尿病的STEMI 更易發(fā)生多支冠脈受損，且高血糖會損傷血管內(nèi)皮，促使血小板聚集、黏附，進一步加重血栓形成，導(dǎo)致PCI 術(shù)后易發(fā)生心血管不良事件[6]。因此，抗血小板治療在糖尿病合并STEMI 患者PCI 圍術(shù)期極為重要。替羅非班是一種高效可逆性非肽類抗血小板藥物，早期應(yīng)用替羅非班能顯著改善PCI術(shù)后患者心肌血流再灌注，改善心功能[7]。本研究探討冠脈內(nèi)給予替羅非班對糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后心肌灌注及預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2021 年2 月～2022 年1 月在我院心內(nèi)科住院，明確診斷為STEMI 合并2 型糖尿病，并實施PCI 治療的80 例老年患者為研究對象。納入標準：①符合STEMI 臨床診斷標準[8]；②年齡≥65 歲；③胸痛持續(xù)時間＞30min，且胸痛開始至入院＜12h；④入院時已確診為2 型糖尿病或符合2 型糖尿病診斷標準；⑤符合PCI 治療指征，且首次施行PCI 治療。排除標準：①PCI 前已接受過其他溶栓治療者；②存在PCI 禁忌或既往有PCI 治療史者；③對氯吡格雷、替羅非班等治療藥物過敏者；④合并嚴重心衰、肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；⑤存在活動性出血、合并血液系統(tǒng)疾病者；⑥合并慢性感染者；⑦妊娠或哺乳期女性。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，各40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，所有研究對象均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

1.2 方法兩組均由同一治療團隊進行治療和護理。入院后完善各項常規(guī)檢查（心電圖、心肌酶譜、血常規(guī)、心臟彩超等）后行常規(guī)急救處理，即300mg阿司匹林嚼服，硫酸氯吡格雷300mg 頓服，迅速建立兩條靜脈通道，行泮托拉唑80mg 靜滴和肝素化。所有患者均選擇橈動脈穿刺，PCI 操作前準備相同。對照組穿刺成功后予以球囊擴張，在家屬同意后行支架植入。觀察組在預(yù)擴張球囊擴張病變血管后，立即給予替羅非班冠脈內(nèi)注射（10μg/kg），1min 后再行支架植入并釋放。其他治療如胰島素、他汀類、硝酸脂類等藥物依據(jù)患者具體情況進行。

1.3 觀察指標①血小板功能：分別于術(shù)前及術(shù)后2d 空腹抽取靜脈血2ml，經(jīng)3.8%枸櫞酸鈉抗凝后，使用PL-11 血小板聚集分析儀（比濁法）檢測患者血小板最大聚集率和血小板黏附率。②心肌血流再灌注指標：a 分別于術(shù)前及術(shù)后即刻行心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[9]分級來評估患者冠脈血流，0 級：無灌注，血管閉塞遠端無前向血流；1 級：滲透而無灌注，造影劑部分通過閉塞血管，但不能充盈遠端血管；2級：部分灌注，造影劑可充盈遠端血管，但充盈及清除速度較慢；3 級：完全灌注，造影劑完全、迅速充盈及清除遠端血管。b 分別于術(shù)前及術(shù)后2h 行全導(dǎo)聯(lián)心電圖，記錄術(shù)后2h ST 段回落率（ST segment regression rate，STR），ST 段與術(shù)前相比回落＞50%為ST 段回落；心肌顯影密度分級（MBG）；TIMI 幀數(shù)計數(shù)（cTFC）。③血清炎癥因子水平：分別于術(shù)前1h 及術(shù)后2d 空腹抽取靜脈血3ml，在2h 內(nèi)經(jīng)3 000r/min 離心15min 后取上層清液置于-80℃冰箱待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附測量血清中白介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。④心功能指標：分別于入院時和術(shù)后1 個月行心臟彩超檢查，比較兩組左心室射血分數(shù)（LVEF）及左心室舒張末期直徑（LVEDD）。⑤主要不良事件發(fā)生率：記錄隨訪1 個月內(nèi)出血、血小板減少及心血管不良事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料采用±s表示，用成組t檢驗（兩組之間）或配對t檢驗（組內(nèi)前后）進行比較；計數(shù)資料采用n（%）表示，用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行比較；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板功能兩組術(shù)前血小板聚集率及血小板黏附率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后2d血小板聚集率及血小板黏附率均下降，且觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血小板功能比較（%，±s）

表2 兩組血小板功能比較（%，±s）

注：與同組術(shù)前相比，aP＜0.05

2.2 心肌血流再灌注指標兩組術(shù)前TIMI 血流分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后即刻TIMI 血流3 級為92.50%，明顯高于對照組的72.50%（P＜0.05）。觀察組TIMI 3 級、術(shù)后2h STR、MBG 3 級均高于對照組（P＜0.05）；觀察組cTFC 低于對照組（P＜0.05）。見表3、4。

表3 兩組TIMI 血流分級比較[n（%）]

2.3 血清炎癥因子水平術(shù)前，兩組血清炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2d，兩組血清炎癥因子水平均下降，且觀察組更低（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組心肌再灌注指標比較[n（%）]

表5 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表5 兩組炎癥因子水平比較（±s）

2.4 心功能指標兩組術(shù)前心功能指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 個月，兩組LVEF 升高，且觀察組更高（P＜0.05）；兩組LVEDD 均下降，且觀察組更低（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組心功能指標比較（±s）

表6 兩組心功能指標比較（±s）

注：與同組術(shù)前相比，aP＜0.05

2.5 主要不良事件發(fā)生率隨訪期間，兩組出血事件和血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組心血管不良事件發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組主要不良事件發(fā)生率[n（%）]

3 討論

STEMI 是臨床常見的嚴重缺血性心肌病，其致殘率和致死率均較高。急診PCI 是救治STEMI 的有效手段，其能直接開通阻塞血管，恢復(fù)冠脈血流，挽救瀕死心肌。但PCI 手術(shù)成功并不代表心肌再灌注成功，PCI 術(shù)后易發(fā)生無復(fù)流、支架內(nèi)血栓形成等不良事件[10]。因此，PCI 圍術(shù)期一般使用抗血小板藥物進行輔助治療。其中，阿司匹林和氯吡格雷是STEMI 患者PCI 術(shù)后常規(guī)抗血小板治療方案，但仍有部分患者存在抗血小板聚集效果不佳。有研究證實[11]，高血糖患者的血小板反應(yīng)性更高，會進一步加重STEMI 患者PCI 術(shù)后血小板黏附、聚集，更容易導(dǎo)致血栓形成。替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，其具有高選擇性和可逆性，是臨床上最強的抗血小板聚集藥物[12]。研究表明[13]，替羅非班靜脈給藥5min 后血小板抑制率達95%左右，連續(xù)靜脈給予替羅非班已被證實在急性STEMI患者PCI 圍術(shù)期有效。

PCI 術(shù)后常見并發(fā)癥是梗死相關(guān)血管慢復(fù)流或無復(fù)流，尤其是老年人、合并糖尿病、心肌再灌注時間長者更容易發(fā)生[14]。慢復(fù)流或無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生機制一般認為與PCI 導(dǎo)致微小血栓破壞脫落、血小板活化、黏附、聚集誘導(dǎo)微血栓形成、血管內(nèi)皮細胞損傷和血管痙攣有關(guān)[15]。因此，抗血栓形成的關(guān)鍵是抑制血小板的活化、黏附、聚集。本研究中，PCI術(shù)后，觀察組血小板黏附率及血小板聚集率均低于對照組，表明替羅非班在抑制糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后血小板黏附、聚集的效果更好，與韓娟萍[16]等研究結(jié)果一致。原因可能是：替羅非班是一種新型的抗血小板活化藥物，可抑制各種因素所致的血小板聚集，且其具有高選擇性，特異性作用于血小板，抑制血小板黏附、聚集的作用顯著，對血小板的抑制作用可達96%。此外，替羅非班可減少血清中P-選擇素表達，而后者可激活一系列炎癥反應(yīng)，促使血小板功能活化。

急性STEMI 患者PCI 術(shù)后心肌血流再灌注是目前研究的重點，也是判斷PCI 治療效果的直觀指標。本研究中，PCI 術(shù)后即刻，觀察組TIMI 3 級、術(shù)后2h STR、MBG 3 級均高于對照組；觀察組cTFC低于對照組，表明替羅非班可明顯提高糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后STR 發(fā)生率及心肌血流再灌注水平，有助于改善心肌重構(gòu)，恢復(fù)患者心功能，進而改善患者預(yù)后。近年來有研究也發(fā)現(xiàn)[17]，替羅非班可有效降低急性冠脈綜合征行PCI 患者血清肌鈣蛋白I 峰值和均值，從而降低非致死性心梗發(fā)生率、再梗死率和死亡率。原因可能是：首先，替羅非班具有較強的抗血小板聚集作用，不需要肝藥酶活化，起效較快，通過冠脈內(nèi)直接給藥起效更快，而縮短心肌血流再灌注是搶救STEMI 患者的重要措施。其次，替羅非班的抗血小板作用可有效緩解梗死區(qū)域血栓負荷，抑制血小板過度活化過程中縮血管和炎癥因子釋放，從而減少PCI 術(shù)后微血栓脫落及微栓塞發(fā)生。同時，替羅非班的抗血小板作用可加強內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的舒張血管作用，減少心肌細胞損傷數(shù)目和程度，提高心肌血流再灌注水平，挽救心肌功能。因此，本研究中，觀察組術(shù)后1 個月心功能指標LVEF 較對照組更高，LVEDD 較對照組更低，表明替羅非班更能促進糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后心功能恢復(fù)。

有研究表明[18]，血小板高聚集和局部炎癥反應(yīng)與PCI 術(shù)后慢復(fù)流或無復(fù)流相關(guān)。本研究顯示，術(shù)后2d，觀察組血清炎癥因子水平均明顯低于對照組，表明替羅非班能明顯降低糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后血清炎癥因子水平。研究表明[19]，缺血心肌組織毛細血管中可見大量血小板沉積，對心肌血流再灌注產(chǎn)生較大影響。同時，在心肌血流灌注過程中，沉積血小板會釋放多種血管活性物質(zhì)和趨化因子，會加重血管收縮和心肌缺血，還會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致微血管損傷加劇，影響心肌血流再灌注。替羅非班通過其強而有效的抗血小板作用，抑制血小板活化和聚集，從而抑制血管活性物質(zhì)和炎癥因子釋放，減輕心肌損傷。

本研究還顯示，隨訪期間，觀察組心血管不良事件發(fā)生率低于對照組；兩組出血事件和血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明，替羅非班能降低糖尿病合并STEMI 患者PCI 術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率，且不增加出血事件及血小板減少的發(fā)生率，安全性較高。替羅非班具有高選擇性，其抗血小板作用強而有效，能顯著改善PCI 術(shù)后心肌血流再灌注水平，心肌血供恢復(fù)，心肌損傷減輕，從而改善患者短期預(yù)后，降低心血管不良事件發(fā)生率。

綜上，替羅非班可明顯抑制糖尿病合并STEMI患者PCI 術(shù)后血小板功能，減輕血清炎癥反應(yīng)，有效改善心肌血流再灌注水平和心功能，降低心血管事件發(fā)生率，且不增加出血事件和血小板減少事件發(fā)生率，值得在臨床推廣。