妊娠早期甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性對(duì)不良妊娠結(jié)局的影響

曾歡英 韓澤平 劉育娜 趙國(guó)斌

甲狀腺自身免疫性疾病在育齡期女性中較常見，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常見、影響最大的抗甲狀腺自身免疫性抗體之一。在既往研究中提示TPOAb陽(yáng)性更容易發(fā)生在受孕困難或者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者中[1]。TPOAb 陽(yáng)性的患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、羊水過(guò)多、甲狀腺疾病等的風(fēng)險(xiǎn)增加[2～4]。但這些結(jié)論也存在一些爭(zhēng)議，如一項(xiàng)較大規(guī)模的病例研究認(rèn)為TPOAb 陽(yáng)性與妊娠期糖尿病的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[5]，有一項(xiàng)高質(zhì)量的Meta 分析認(rèn)為TPOAb 陽(yáng)性與妊娠期高血壓及子癇前期無(wú)明顯相關(guān)性[6]。甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）是參與甲狀腺激素合成的主要的酶，受到促甲狀腺激素（TSH）的刺激，TPOAb抑制了TPO 的功能，也是導(dǎo)致甲狀腺炎的原因之一。TPOAb 主要是由浸潤(rùn)甲狀腺的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞毒性來(lái)?yè)p傷甲狀腺細(xì)胞。然而目前的研究認(rèn)為TPOAb 對(duì)甲狀腺的破壞沒有起到非常顯著的作用[7]。本研究主要探討妊娠早期TPOAb 陽(yáng)性對(duì)不良妊娠結(jié)局的影響及相關(guān)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2021 年1 月1 日～12 月31 日于我院住院分娩并于孕早期已在我院檢驗(yàn)科抽血查TPOAb 的孕婦，排除妊娠前有2 型糖尿病、慢性高血壓、甲狀腺功能異常的孕婦后，共入選934 例，孕婦年齡18～47 歲，其中TPOAb 陽(yáng)性（TPOAb ≥34 IU/ml，陽(yáng)性組）孕婦157 例，TPOAb 陰性（TPOAb＜34 IU/ml，陰 性 組）孕 婦777 例。TPOAb 陽(yáng) 性 組 與TPOAb 陰性組患者平均年齡比較[（29.80±4.08）歲vs（29.20±4.42）歲]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TPOAb 陽(yáng)性組內(nèi)又分為并發(fā)癥組（n=74）和無(wú)并發(fā)癥組（對(duì)照組，n=83），并發(fā)癥包括甲狀腺功能減退（臨床甲減、亞臨床甲減）、甲亢、妊娠期糖尿病、重度子癇前期、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（FGR）、羊水過(guò)少、產(chǎn)后出血。根據(jù)2019 年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[8]，所有孕早期檢查發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性且TSH＞2.5mU/L 的孕婦或者無(wú)論TPOAb 陽(yáng)性與否，只要TSH＞4.0mU/L 的孕婦均需至內(nèi)分泌?？茣?huì)診后給予左旋甲狀腺素（L-T4）進(jìn)行治療，并定期復(fù)查甲狀腺功能。

1.2 方法抽取空腹靜脈血3ml 于普通干管待凝固后，以3500r/min 離心5min 分離血清待測(cè)，如血樣未及時(shí)檢測(cè)則放置冰箱（-20℃）內(nèi)保存。

1.3 儀器及試劑使用羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀（Cobas e 601）及相關(guān)配套試劑，并根據(jù)儀器日常維護(hù)說(shuō)明書進(jìn)行定期維護(hù)，樣本測(cè)試及質(zhì)量控制需規(guī)范操作。采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)孕婦血清TPOAb，TPOAb≥34 IU/ml 為陽(yáng)性，TPOAb＜34 IU/ml為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較TPOAb 陽(yáng)性組總并發(fā)癥發(fā)生率大于TPOAb 陰性組（P＜0.05），有部分孕婦患有兩種以上并發(fā)癥。兩組孕婦甲狀腺功能異常、早產(chǎn)、FGR、重度子癇前期的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），妊娠期糖尿?。℅DM）、羊水過(guò)少、產(chǎn)后出血的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 TPOAb 陽(yáng)性組內(nèi)相關(guān)指標(biāo)比較并發(fā)癥組與對(duì)照組孕早期TPOAb 滴度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。并發(fā)癥組TSH 的平均水平高于對(duì)照組，F(xiàn)T4 水平及新生兒體重低于對(duì)照組，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 TPOAb 陽(yáng)性組內(nèi)相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不同TSH 水平患者并發(fā)癥發(fā)生率比較將TSH＞0.1mU/L的受試者根據(jù)TSH水平，將TSH 0.1～2.5 mU/L 設(shè)為A 組（n=688），TSH 2.5～ 4.0mU/L 設(shè)為B 組（n=112），TSH＞4.0mU/L 設(shè)為C 組（n=41），A 組與B 組并發(fā)癥發(fā)生率（34.74% vs 37.50%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.322，P=0.57），A 組與C 組（34.74% vs 65.85%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.16，P=0.000），B組與C 組（37.50% vs 65.85%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.74，P=0.002），三組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.18，P=0.000），表明當(dāng)孕婦TSH＞ 4.0mU/L 時(shí)，妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加。

3 討論

盡管TPOAb 陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，但其病理機(jī)制仍不完全清楚。第一種假設(shè)理論是TPOAb 陽(yáng)性不是直接與妊娠丟失有關(guān)，而是可能代表患者潛在的自身免疫的失衡。自身免疫的失衡反過(guò)來(lái)提示機(jī)體有更大的可能性來(lái)排斥胚胎[9]。第二種假設(shè)理論是盡管患者臨床的甲狀腺功能正常，但存在甲狀腺自身免疫性疾病，可能反映出甲狀腺應(yīng)對(duì)妊娠期甲狀腺素需求的增加儲(chǔ)備能力的不足[10]。第三種假設(shè)理論是年齡的增加與TPOAb 滴度的增加具有相關(guān)性，可能年齡本身就是不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，而并不是TPOAb 導(dǎo)致的[11]。

本研究中TPOAb 陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退發(fā)生率明顯高于TPOAb 陰性孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lin 等[12]研究發(fā)現(xiàn)孕早期TPOAb 陽(yáng)性孕婦TSH 升高風(fēng)險(xiǎn)增加3～4 倍；TPOAb 陽(yáng)性最直接損傷的是甲狀腺激素的合成，從而影響甲狀腺功能，與甲亢、甲減、甲狀腺炎均存在相關(guān)性。而甲狀腺功能損傷可能進(jìn)一步導(dǎo)致其他并發(fā)癥。

本研究中TPOAb 陽(yáng)性組與陰性組孕婦年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TPOAb 陽(yáng)性組妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于陰性組，兩組早產(chǎn)、重度子癇前期、FGR 比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TPOAb 陽(yáng)性組內(nèi)并發(fā)癥組孕早期TSH 濃度高于對(duì)照組，F(xiàn)T4 低于對(duì)照組，提示TPOAb 陽(yáng)性合并TSH 偏高雖然經(jīng)過(guò)規(guī)范治療后孕中晚期甲狀腺功能基本正常，但發(fā)生妊娠相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然增高。

有研究顯示TPOAb 滴度的升高與GDM 的發(fā)生存在相關(guān)性，Huang 等[13]研究表明單獨(dú)TPOAb陽(yáng)性就可以提高GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不受TSH 和FT4 影響。Ying 等[14]報(bào)道無(wú)論是單獨(dú)TPOAb 陽(yáng)性或TPOAb 陽(yáng)性伴有TSH 水平升高或者TPOAb 陰性但TSH 水平升高，GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均高于TPOAb 陰性且TSH 在正常范圍內(nèi)的孕婦。Karakosta 等[15]的研究表明，孕早期TPOAb 陽(yáng)性且TSH 升高孕婦發(fā)生GDM 風(fēng)險(xiǎn)更高。但一項(xiàng)大型隊(duì)列研究（n=1 193）顯示孕早期TPOAb 陽(yáng)性在排除年齡及孕前體重的影響因素后與GDM 發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[5]。2022 年針對(duì)中國(guó)人群的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究提示妊娠早期無(wú)論是處于低值（2.5%）或高值（97.5%）的FT4 或者不同的TSH 濃度伴有TPOAb 陽(yáng)性或者陰性均與GDM 發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[16]。本研究中，TPOAb 陽(yáng)性組與陰性組GDM 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.510，P=0.220）。因此，暫不能確定TPOAb 陽(yáng)性與GDM 的關(guān)系，有待于進(jìn)一步研究。

在一項(xiàng)匯集了19 項(xiàng)前瞻性研究，研究人數(shù)為47045 例的Meta 分析中發(fā)現(xiàn)即使沒有甲狀腺功能低下，亞臨床甲減、單純低甲狀腺素血癥、TPOAb陽(yáng)性妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均高于甲狀腺功能正常且TPOAb 陰性的孕婦[17]。本研究中，TPOAb 陽(yáng)性的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率高于TPOAb 陰性孕婦，與既往研究[17]結(jié)果類似，TPOAb 陽(yáng)性孕婦需要特別關(guān)注早產(chǎn)的發(fā)生，尤其是胎膜早破。

有研究提示TPOAb 陽(yáng)性的孕婦可能與妊娠期高血壓疾病有關(guān)，在FT4 降低，TSH 升高，且TPOAb陽(yáng)性的情況下，子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。一項(xiàng)高質(zhì)量的Meta 分析提示TPOAb 與妊娠期高血壓或者子癇前期具有相關(guān)性，但是排除甲狀腺功能異常后未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[6]。本研究中TPOAb 陽(yáng)性組孕婦重度子癇前期發(fā)生率高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療甲狀腺功能異常對(duì)于降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。

關(guān)于TPOAb 的滴度與妊娠相關(guān)并發(fā)癥的相關(guān)性研究較少，Inagaki 等[19]研究提示在輔助生殖人群中流產(chǎn)組TPOAb 抗體滴度明顯高于可繼續(xù)妊娠至分娩組，推測(cè)是由于TPOAb 陽(yáng)性患者對(duì)妊娠期甲狀腺素需求改變應(yīng)答不足所致。Okuroglu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性的甲狀腺功能減低患者使用L-T4 的劑量明顯高于TPOAb 陰性者，且呈正相關(guān)，提示TPOAb 陽(yáng)性者甲狀腺分泌甲狀腺素的潛能受到影響，且滴度越高影響越大。而在TPOAb 陽(yáng)性且TSH＞2.5mU/L 的人群中使用L-T4 進(jìn)行治療后與TPOAb 陰性且TSH＞2.5mU/L 的人群相比發(fā)現(xiàn)，兩組流產(chǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示L-T4治療的意義[19]。本研究中，妊娠并發(fā)癥組及無(wú)并發(fā)癥組TPOAb 滴度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TPOAb 陽(yáng)性對(duì)妊娠并發(fā)癥的影響還涉及到多種因素，如TSH 的水平，是否有L-T4 治療等。

本研究中，根據(jù)孕婦TSH 水平分組后比較發(fā)現(xiàn)，A 組與B 組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而A 組與C 組，B 組與C 組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示孕早期TSH 水平越高，甲狀腺基礎(chǔ)功能越差。一項(xiàng)Meta 分析提示TSH 大于妊娠特異參考值范圍的上限或者大于4.0mU/L，明顯增加了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如果合并有TPOAb陽(yáng)性則進(jìn)一步增加了流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[21]。

本研究中，雖然TSH＞4.0mU/L 的孕婦孕期均給予補(bǔ)充L-T4 治療，但妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比TSH 較低組明顯升高，TSH＞ 4.0mU/L 無(wú)論TPOAb是陰性或陽(yáng)性對(duì)于不良妊娠結(jié)局的發(fā)生均有較大的預(yù)測(cè)意義，尤其是子癇前期、早產(chǎn)及FGR。

總之，TPOAb 陽(yáng)性的孕婦妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，易導(dǎo)致妊娠期甲狀腺功能異常，早產(chǎn)、FGR、重度子癇前期等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高。孕早期當(dāng)TSH＞4.0mU/L 時(shí)即使經(jīng)過(guò)治療也還是會(huì)增加妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床上應(yīng)引起高度重視并及早干預(yù)，避免發(fā)生不良妊娠結(jié)局。