脈管癌栓與不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

柴曉楠 張強(qiáng) 劉景超 任瀟毅

乳腺癌是女性最常見的癌癥之一[1]。在全球范圍內(nèi)，乳腺癌約占女性癌癥的 30%，死亡人數(shù)占發(fā)病人數(shù)的15%，其中90%患者的死亡歸因于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2，3]。因此，探討乳腺癌復(fù)發(fā)的危險因素是預(yù)防死亡的重要措施之一。乳腺癌細(xì)胞主要通過血管和淋巴管向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，脈管癌栓是乳腺癌細(xì)胞侵犯淋巴管或血管的一種病理表現(xiàn)，即在光學(xué)顯微鏡下扁平的內(nèi)皮細(xì)胞圍繞層的間隙中看到至少一簇腫瘤細(xì)胞[4，5]。有研究表明，脈管癌栓是乳腺癌的不良預(yù)后因素，但鮮有文獻(xiàn)報道脈管癌栓對不同分子分型乳腺癌復(fù)發(fā)的影響。本研究通過回顧性分析196 例乳腺癌患者的臨床病理資料，探討脈管癌栓與不同分子分型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，以期為臨床采取合適的預(yù)防和干預(yù)措施提供新思路。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集我院乳腺外科2016 年1 月1日～2017 年6 月1 日收治的浸潤性乳腺癌患者196例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺癌保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)或乳房單純切除+前哨淋巴結(jié)活檢；②常規(guī)組織病理及免疫組織化學(xué)法檢測證實為浸潤性乳腺癌；③術(shù)后均按照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》行后續(xù)治療；④脈管癌栓均由病理科醫(yī)師采用免疫組織化學(xué)法檢出；⑤隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往乳腺腫瘤病史及其他部位原發(fā)腫瘤；②術(shù)前行輔助治療；③男性乳腺癌；④臨床資料不完全。

1.2 方法收集患者的年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤位置、CK5/6 狀態(tài)、分子分型、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級、pTNM 分期等臨床病理資料。按照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2021 年版）[6]將患者分為Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽型、三陰型乳腺癌。pTNM 分期參照《NCCN 乳腺癌臨床實踐指南》[7]的分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 隨訪患者術(shù)后第1 天為隨訪開始時間，2022年6 月1 日為隨訪截止日期，采用門診、住院復(fù)查、電話等相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。無病生存時間（Disease free survival，DFS）:從隨訪開始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗，對臨床病理特征進(jìn)行單因素分析；采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗驗證組間復(fù)發(fā)率差異，多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險模型，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究納入196 例乳腺癌患者，均為女性，年齡31～76 歲，中位年齡51 歲，其中＜40 歲（年輕女性乳腺癌患者）24 例，≥40 歲172 例；脈管癌栓陽性70 例，陰性126 例；乳腺癌分子分型：Luminal A 型36 例，Luminal B 型108 例，Her-2 陽型18 例，三陰型34 例；復(fù)發(fā)54 例，無復(fù)發(fā)142 例。見表1。

2.2 脈管癌栓與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系根據(jù)是否有脈管癌栓分為脈管癌栓陽性組和脈管癌栓陰性組，檢出率分別為35.7%和64.3%。結(jié)果顯示：脈管癌栓陽性表達(dá)與年齡、乳腺癌分子分型、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級、pTNM 分期有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；脈管癌栓陽性表達(dá)與腫瘤位置、是否絕經(jīng)、CK5/6 狀態(tài)無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 脈管癌栓與臨床病理特征之間的關(guān)系

續(xù)表1

2.3 Kaplan-Meier 單因素分析根據(jù)乳腺癌患者5 年內(nèi)是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組，分別為54例（27.6%）和142 例（72.4%）。將與復(fù)發(fā)時間相關(guān)的臨床病理特征應(yīng)用Kaplan-Meier 進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、pTNM分期、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型有關(guān)（P＜0.05）；復(fù)發(fā)與腫瘤長徑、組織學(xué)分級無關(guān)（P＞0.05）。見表2。

表2 復(fù)發(fā)患者臨床病理特征的Kaplan-Meier 單因素分析

2.4 Cox 比例回歸多因素分析將年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、pTNM 分期、脈管癌栓狀態(tài)、乳腺癌分子分型單因素Kaplan-Meier 有意義的臨床病理指標(biāo)納入Cox 回歸分析，結(jié)果提示：年齡、脈管癌栓陽性、分子分型是影響乳腺癌患者復(fù)發(fā)的的獨立因素（P＜0.05）。見表3。

表3 復(fù)發(fā)患者臨床病理特征的Cox 比例回歸多因素分析

2.5 不同分子分型和脈管癌栓狀態(tài)患者的復(fù)發(fā)率比較在Luminal A 型乳腺癌中，脈管癌栓陽性復(fù)發(fā)率為20.0%（1/5），脈管癌栓陰性的復(fù)發(fā)率為6.5%（2/31），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在Luminal B 型乳腺癌中，脈管癌栓陽性復(fù)發(fā)率為57.9%（22/38），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為14.3%（10/70），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在Her-2 陽型乳腺癌中，脈管癌栓陽性復(fù)發(fā)率為14.3%（1/7），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為9.1%（1/11），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在三陰型乳腺癌中，脈管癌栓陽性復(fù)發(fā)率為80.0%（16/20），脈管癌栓陰性復(fù)發(fā)率為7.1%（1/14），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 脈管癌栓狀態(tài)生存曲線圖

3 討論

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)是乳腺癌患者死亡的主要原因。由于新生的淋巴管起源于原發(fā)腫瘤附近的淋巴管，因此，脈管癌栓易通過新生淋巴管向區(qū)域淋巴結(jié)的遷移為乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散到區(qū)域淋巴結(jié)提供了初始運輸途徑，為乳腺癌的復(fù)發(fā)提供了基礎(chǔ)[8～10]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，具有多種分子分型，不同分子分型可能具有不同的生物學(xué)行為、治療反應(yīng)和預(yù)后[11]。為明確脈管癌栓與不同分子分型乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，本研究回顧性分析196 例乳腺癌患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示：年齡、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型是影響乳腺癌患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素；其中在Luminal B 型、三陰型乳腺癌中脈管癌栓陽性與乳腺癌的復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究表明，在全組患者中脈管癌栓的陽性表達(dá)率為35.7%，其中年齡、分子分型、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級、pTNM 分期可作為脈管癌栓陽性的預(yù)測因子。Nishimura 等[12]研究表明，浸潤性乳腺癌脈管癌栓陽性表達(dá)率為29.2%，低于本研究（35.7%）。這可能與人種差異、納入標(biāo)準(zhǔn)不同、免疫組化檢測技術(shù)及判讀差異有關(guān)。Song 等[13]研究顯示，脈管癌栓的表達(dá)與年齡、組織學(xué)分級、腫瘤直徑相關(guān)，與本研究一致。然而，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面上述研究以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 個、2 個、3 個及≥4 個分為4 組，其中脈管癌栓表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 個相關(guān)。與本研究以有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，此研究更加精確地反映出脈管癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系。但本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的分子分型和pTNM 分期也與是否有脈管癌栓相關(guān)，這與Houvenaeghel 等[14]的研究一致。總之，明確脈管癌栓的高危因素可以幫助介于脈管癌栓陰性與陽性之間的乳腺癌患者明確脈管癌栓的狀態(tài)，必要時再次行免疫組化判斷脈管癌栓狀態(tài)。

有研究表明，脈管癌栓陽性與乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，是惡性腫瘤患者的不良預(yù)后因素[15～17]。據(jù)報道，乳腺癌患者的5 年DFS 與脈管癌栓的狀態(tài)、年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓陽性及組織學(xué)分級I 級以上為復(fù)發(fā)的獨立高危因素。而在本研究中發(fā)現(xiàn)年齡、脈管癌栓狀態(tài)、分子分型是乳腺癌患者5 年DFS 不良預(yù)后的獨立高危因素。與上述報道相符。但在本研究中，腫瘤長徑和組織學(xué)分級與患者5 年DFS 不良預(yù)后無關(guān)，更不是獨立影響因素。其原因可能是絕大多數(shù)研究對象術(shù)后均行化療、放療及靶向治療，從而降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，年齡＜40 歲是患者5 年DFS 的獨立復(fù)發(fā)因素，與上述報道相矛盾，但與Yang 等[17]觀點一致。這可能與樣本量較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，在不同的分子分型中，Luminal B 型乳腺癌脈管癌栓陽性和陰性患者的5 年復(fù)發(fā)率分別為57.9%和14.3%，在三陰型乳腺癌中，脈管癌栓陽性和陰性患者的5 年復(fù)發(fā)率分別為80.0%和7.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因此，我們應(yīng)該重視脈管癌栓陽性的年輕Luminal B 型或三陰型乳腺癌患者，并建議對其積極隨訪，以便于及時發(fā)現(xiàn)是否復(fù)發(fā)。但本研究為單中心研究，樣本量較小，存在選擇性偏倚，在Her-2 陽型乳腺癌患者中，脈管癌栓陽性和陰性的5 年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量的局限性有關(guān)。以后可進(jìn)行多中心、大樣本的進(jìn)一步研究。

綜上所述，在乳腺癌中，脈管癌栓陽性與乳腺癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，其中脈管癌栓為陽性的年輕Luminal B型或三陰型乳腺癌患者更易復(fù)發(fā)。因此，存在以上因素的患者需考慮其復(fù)發(fā)的可能更大，需縮短患者復(fù)查時間，從而對為優(yōu)化個體化治療提供一定的依據(jù)。