壯骨活血方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質疏松癥（腎虛血瘀型）療效及對骨代謝指標的影響

林 強，茍 波，于繼崗，霍小靜，白 明華*

（1.陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 寶雞 721001；2.西安市紅會醫(yī)院，西安 710000）

絕經(jīng)后骨質疏松癥是指女性在絕經(jīng)后因內(nèi)分泌失調、雌激素水平降低及鈣磷代謝異常等因素，導致骨形成和骨吸收之間的動態(tài)平衡關系遭到破壞所引起的代謝性疾病，其以骨組織微結構改變、骨質量下降、骨脆性增加等為主要病理特征，常導致骨折風險系數(shù)升高[1]。腰背疼痛、駝背、骨痛等是本病常見的臨床表現(xiàn)，臨床治療以骨形成促進劑、骨吸收抑制劑及骨礦物補充劑等藥物為主要方法，雖能有效減少骨破壞，抑制骨吸收，但長期用藥易引發(fā)較多不良反應，加上藥物價格昂貴，患者治療依從性受到挑戰(zhàn)[2-3]。因此，在追求骨量增加和臨床癥狀緩解的治療目標同時，探尋安全性高的治療方式，對改善本病患者的生活質量具有重要的臨床意義。中醫(yī)對絕經(jīng)后骨質疏松癥有著較深入的研究，認為腎虛是導致其發(fā)病的根本原因，而血瘀則是其發(fā)生和發(fā)展過程中的重要病理基礎，臨床以腎虛血瘀型為主要證型[4]。本研究根據(jù)絕經(jīng)后骨質疏松癥腎虛血瘀證的病機特點，提出補腎活血的治療原則，擬壯骨活血方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質疏松癥（腎虛血瘀型），評價該方治療本病的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年12月－2021年10月陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的絕經(jīng)后骨質疏松癥患者88例進行研究，治療過程遵守《赫爾辛基宣言》及我院倫理要求。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各44例。觀察組，年齡40～67歲，平均（54.8±5.1）歲；體質量指數(shù)：21～26 kg/m2，平均（24.03±1.60）kg/m2；絕經(jīng)年限3～8年，平均（4.9±0.7）年。對照組，年齡41～68歲，平均（54.7±5.0）歲；體質量指數(shù)：21～27 kg/m2，平均（24.07±1.59）kg/m2；絕經(jīng)年限3～9年，平均（5.0±0.8）年。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 絕經(jīng)后骨質疏松癥參考《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（2011年）》[5]，使用雙能X線吸收測量方法（DXA）檢測骨密度，以T值≤-2.5為骨質疏松診斷標準。臨床參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥專家共識（2015）》[6]《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]辨證屬于腎虛血瘀證：主癥為腰膝酸軟，腰脊刺痛，且疼痛部位固定；次癥為下肢無力，耳鳴頭暈；舌質紫或暗淡，舌生瘀斑，脈弦細或沉細。患者年齡40～70歲；絕經(jīng)2～10年；均在本試驗知情同意書中簽字。

1.3 排除標準 繼發(fā)性骨質疏松癥者；肝功能、腎功能存在嚴重障礙者；食道動力異常者；近3個月使用對骨代謝有影響的藥物治療者；多發(fā)性骨折者；既往采用關節(jié)置換術治療者；合并椎體結核及各種惡性腫瘤疾病者；既往行子宮或卵巢切除者；精神異常導致無法溝通交流者；過敏體質者。

1.4 治療方法 對照組予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029）治療，600 mg，每日1次；阿侖膦酸鈉片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20061303），70 mg，每周1次。連續(xù)服用6個月。觀察組聯(lián)合壯骨活血方治療，處方：牡蠣、當歸各20 g，骨碎補、淫羊藿、黃芪、菟絲子、丹參各15 g，牛膝、雞血藤、山藥、肉蓯蓉、紅花、桃仁各10 g，甘草6 g。水煎，每日1劑，早晚飯后0.5 h服用，連續(xù)服用6個月。

1.5 觀察指標 1）參照文獻[7]對腰膝酸軟、腰脊刺痛、下肢無力、走路吃力、耳鳴頭暈癥狀進行評分，每項癥狀按“無”“輕”“中”“重”，分別記為0分、1分、2分、3分。2）使用視覺模擬評分（ⅤAS）評價2組患者治療前、治療3個月及治療6個月的疼痛程度，分值0～10分，分值越高，表示疼痛越嚴重，其中10分代表疼痛無法忍受，十分劇烈。3）使用雙能X線骨密度儀檢測左股骨頸骨密度及腰椎L2-4骨密度。4）治療前后采集患者空腹狀態(tài)下肘靜脈血，抗凝處理，離心取上清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測I型前膠原氨基末端肽（PINP），使用化學發(fā)光法Access2檢測骨特異性堿性磷酸酶（BALP），使用電化學發(fā)光法Cobas e檢測I型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）水平。5）治療6個月后參照《中國人骨質疏松癥建議》[8]評估臨床療效。顯效：疼痛癥狀全部消失，骨密度值明顯增加；有效：疼痛明顯減輕，骨密度值未出現(xiàn)降低；無效：疼痛無任何緩解，骨密度值亦無改變。6）詳細記錄2組治療前后心電圖、腎功能、肝功能及血常規(guī)檢查結果，觀察治療期間2組有無不良反應發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料均呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（）描述各指標結果，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 2組中醫(yī)證候積分比較 2組治療后腰膝酸軟、腰脊刺痛、下肢無力、走路吃力、耳鳴頭暈積分均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組下降幅度明顯大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =44） 分

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =44） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.2 2組ⅤAS評分比較 2組治療3個月和治療6個月的ⅤAS評分均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組治療3個月和治療6個月的ⅤAS評分均低于對照組同期水平（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后ⅤAS評分比較（，n =44）分

表2 2組患者治療前后ⅤAS評分比較（，n =44）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.3 2組骨密度比較 2組治療6個月后左股骨頸骨密度和腰椎L2-4骨密度均明顯升高（P＜0.05），且觀察組治療后均高于對照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后骨密度比較（，n =44）g/cm2

表3 2組患者治療前后骨密度比較（，n =44）g/cm2

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.4 2組骨代謝指標比較 2組治療6個月后 PINP、BALP均高于治療前水平（P＜0.05），且觀察組PINP、BALP高于對照組水平（P＜0.05）；2組治療6個月后β-CTX均低于治療前水平（P＜0.05），且觀察組β-CTX低于對照組水平（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者治療前后骨代謝指標比較（，n =44）

表4 2組患者治療前后骨代謝指標比較（，n =44）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

2.5 2組治療后臨床療效比較 見表5。

表5 2組患者治療6個月后臨床療效比較（n =44）例（%）

2.6 2組治療安全性 2組治療前后心電圖、腎功能、肝功能及血常規(guī)檢查結果均無異常變化，治療期間2組均未發(fā)生明顯的不良反應事件。

3 討論

骨質疏松癥是指因多種因素導致骨量減少，骨密度降低，骨微結構損害及骨脆性增加的易于發(fā)生骨折的全身性骨病。骨質疏松癥主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型，絕經(jīng)后骨質疏松癥屬原發(fā)性骨質疏松癥中常見的一類，其發(fā)病與女性年齡具有高度相關性，絕經(jīng)后女子體內(nèi)的雌激素水平下降，導致成骨和破骨過程中的動態(tài)平衡被打破，骨吸收遠大于骨形成，骨量快速流失，皮質骨變薄，骨小梁變細，進而出現(xiàn)骨骼腰背疼痛、脊柱畸形、身長縮短等臨床表現(xiàn)[9]。骨代謝生化指標在骨轉換過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用，其包括骨吸收標志物、骨形成標志物、鈣磷代謝指標、細胞因子及激素因子，其中骨吸收標志物和骨形成標志物共同成為骨轉換標志物，其能夠有效反映出骨形成與骨吸收之間的動態(tài)平衡，并早于骨密度變化，能夠協(xié)助臨床診斷骨代謝疾病[10-11]。

PINP、BALP是骨形成的重要標志物，能夠反映出成骨細胞的活性以及骨形成的狀態(tài)，是國際骨質疏松癥基金會建議使用的常見標志物。其中PINP表達水平能夠反映出成骨細胞合成骨膠原能力的大小，是新骨形成的敏感性指標，其不受激素影響，對評估骨量、預測骨質疏松發(fā)生及評價骨質疏松治療效果均有著較高的敏感性和特異性[12]。BALP于骨基質成熟時期合成，參與骨形成的全過程，是成骨細胞增殖與成熟的重要標志物，能夠為早期診斷骨質疏松癥及評估抗骨質疏松癥療效和預后提供有力依據(jù)[13]。

β-CTX是骨吸收的重要標志物，能夠反映出破骨細胞骨吸收的活性，其升高程度和破骨細胞活性程度呈正向關性，對評價骨轉換異常程度和監(jiān)測骨轉換疾病具有重要參考意義[14]。由于絕經(jīng)后骨質疏松癥是因破骨細胞功能亢進所形成的一種高轉換型骨質疏松，治療上應采用骨吸收抑制劑藥物，阿侖膦酸鈉與第一代雙膦酸鹽類藥物比較，其抗骨吸收作用強，且大多不會引起骨礦化不良及骨礦化障礙，研究證實該藥物能夠明顯改善絕經(jīng)后女性的骨密度，降低骨折發(fā)生率[15]。但長期服用阿侖膦酸鈉易引起較多消化道不良反應，加上該藥物給藥方式較復雜，用藥后常需飲用大量水，并要保持直立體位，導致患者依從性不良。

絕經(jīng)后骨質疏松癥歸屬中醫(yī)“骨痿”疾病范疇，中醫(yī)認為該病病位在骨，腎主骨生髓，病性為本虛標實，本虛主要為腎虛，標實主要為血瘀。腎主五臟之本，腎精充斥于骨間，腎精充盈時，充斥于筋骨內(nèi)外，表現(xiàn)為筋骨隆盛。女子絕經(jīng)后，腎氣逐漸虛衰，腎精不足，導致骨枯髓虛，骨骼易脆性增加，引起骨質疏松?？梢姡I虛是導致絕經(jīng)后骨質疏松癥發(fā)生的主要病機。另外，腎陽虛會導致脈道失于溫通而引起脈道滯澀，腎陰虛會導致脈道失于柔潤而引起脈道僵化，局部血液運行發(fā)生異常。加上腎精不足，精氣不能化氣，氣虛而無力推動脈道血液運行，久而形成瘀血，瘀血阻滯于脈道中，不通則痛。瘀血不去，新血難生，骨骼失于濡養(yǎng)，不榮則痛，最終形成腎虛血瘀證。

針對絕經(jīng)后骨質疏松癥病因病機，治療時應注重補腎益髓、強筋健骨、化瘀通絡。本研究使用的壯骨活血方中，淫羊藿、當歸共為君藥，淫羊藿能補腎陽、健筋骨；當歸養(yǎng)血和營，補血化陰，且化瘀而不傷血。二藥合用，能溫補腎陽，活血通經(jīng)。骨碎補、黃芪、菟絲子、丹參、肉蓯蓉共為臣藥，骨碎補補腎強骨、活血止痛；黃芪益氣固表，氣能帥血，故黃芪能輔助當歸益氣生血；莬絲子滋補肝腎、健骨強筋；丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛；肉蓯蓉補腎助陽、強陰益精。牡蠣、牛膝、雞血藤、山藥、紅花、桃仁共為佐藥，牡蠣育陰潛陽；牛膝補腎強骨、祛瘀止痛，并能引諸藥歸于腎經(jīng)；雞血藤活血通絡、養(yǎng)血榮筋；山藥補腎益脾；紅花、桃仁活血化瘀止痛。甘草調和諸藥，為方中使藥。全方相互配伍，能使腎陽腎陰互相滋助，精藏于腎，并能養(yǎng)血和營，使血脈通利，兼顧“治虛”和“活血”，共奏補腎益髓、強筋健骨、化瘀通絡之功。

現(xiàn)代藥理學研究表明，淫羊藿苷能夠促進成骨細胞活化與形成，抑制破骨細胞增殖，從而有效緩解骨質疏松[16]；骨碎補有效成分在成骨和破骨過程中均具有明顯的生物學作用，并以促進成骨細胞分化作用為主[17-18]；黃芪具有調節(jié)機體免疫力、抗炎的活性[19]；丹參具有抗血小板聚集、抗凝血、抗炎、抗氧化、腎保護、調節(jié)機體免疫力及鎮(zhèn)痛等活性[20-21]；肉蓯蓉具有抗骨質疏松、調節(jié)免疫力、調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能的作用[22]；牛膝有抗骨質疏松、抗炎及調節(jié)免疫力的作用[23]；雞血藤具有抗血栓、促進造血功能、抗炎、免疫調節(jié)、鎮(zhèn)靜等作用[24-25]。

本研究中觀察組ⅤAS評分、中醫(yī)證候積分、β-CTX水平均較對照組低，左股骨頸骨密度、腰椎L2-4骨密度、PINP、BALP水平及臨床總有效率較對照組高，治療期間2組均未發(fā)生明顯的不良反應事件。提示壯骨活血方聯(lián)合阿侖膦酸鈉可能通過調節(jié)絕經(jīng)后骨質疏松癥（腎虛血瘀型）患者骨代謝指標，快速緩解患者臨床癥狀，減輕疼痛程度，提高骨密度，改善疾病預后。