柴胡化學成分及抗抑郁機制研究進展*

徐雪嬌，李天英，李 欣，田家華

（黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040）

柴胡為傘形科植物北柴胡（Bupleurum chinense DC.）或狹葉柴胡（B.scorzonerifolium Willd.）等的根，俗名為菇草、山菜、柴草。柴胡首載于《神農本草經(jīng)》，已有2000 余年的藥物應用史。柴胡屬植物在我國許多地區(qū)都具有大量的藥用資源，主產地為遼寧、甘肅、河北、河南、湖北、江蘇、四川等?，F(xiàn)代藥理學研究表明，柴胡主要活性成分有柴胡皂苷類、揮發(fā)油類、黃酮類、香豆素類、甾醇類、多炔類、多糖類，具有免疫調節(jié)、抗炎、退熱、保肝、抗腫瘤等多種作用，同時在抗抑郁方面有顯著療效。近年來，已有許多學者對柴胡的有效成分和藥理作用進行研究，本文通過查閱近10 年柴胡的相關研究成果，做出以下梳理和總結。

1 柴胡的化學成分

1.1 皂苷類

皂苷類化合物是柴胡組成成分中最活躍的生物活性成分，為五環(huán)三萜齊墩果烷型衍生物，具有抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗抑郁等多種藥理活性。目前，從柴胡中分離鑒定出的皂苷類化合物接近60種，主要為柴胡皂苷a、柴胡皂苷b、柴胡皂苷c 和柴胡皂苷d 4 種皂苷，其中，柴胡皂苷a 的含量較高，柴胡皂苷d 的生物活性最高[1]。2015 版《中華人民共和國藥典》將柴胡皂苷a 作為檢測柴胡質量的重要指標之一，明確指出，在柴胡質量控制上，柴胡皂苷a、d的總含量應不小于0.3%。郭敏娜[2]等利用HPLC-Q-TOF-MS 方法對柴胡中的化學成分進行研究，共鑒定出14 個三萜皂苷類化合物，并采用質譜分析法觀察其結構，發(fā)現(xiàn)多對化合物互為同分異構體。

1.2 黃酮類

黃酮類化合物是一種廣泛存在于植物體內的天然多酚類化合物，為結構穩(wěn)定的半醌式，是一種安全低毒的天然抗氧化劑，具有抗氧化、抗焦慮、抗抑郁、神經(jīng)保護以及中樞抑制作用。黃酮類大量存在于柴胡屬植物的地上部分，主要包括山柰酚、槲皮素和異鼠李素3 種類型。林海霞[3]等運用HPLC含量測定方法測定竹葉柴胡中槲皮素、異鼠李素、山奈素含量，結果顯示，其含量分別高達4.7081、0.7740、0.09515mg·g-1。表明黃酮類化合物為柴胡的主要成分之一。肖宗雨[4]等用70%乙醇對北柴胡地上部分有效成分進行提取分析，得到12 種黃酮類化合物，包括木犀草素、異鼠李素、兔毛蒿素、槲皮素-3-Oβ-D-吡喃葡萄糖醛酸乙酯、vittariflavone 等，且首次從柴胡屬植物中提取得到黃酮類化合物salcolinB。

1.3 揮發(fā)油類

揮發(fā)油成分復雜，是一種易揮發(fā)不穩(wěn)定的小分子化合物，不僅具有解熱、抗炎的作用，還能起到抗腫瘤、抗驚厥的作用，是柴胡有效成分之一。柴胡揮發(fā)油種類眾多，張博文等[5]對柴胡揮發(fā)油中的各種成分進行分析，鑒定出46 種揮發(fā)油成分，在總揮發(fā)油組分中占比高達96.84%，柴胡中大多數(shù)揮發(fā)油成分為芳香類化合物，其中含量最高的成分為甲基環(huán)己烷。韓曉偉等[6]運用氣象色譜-質譜法分析鑒定北柴胡揮發(fā)油的成分，共鑒定出55 種揮發(fā)油成分，L-抗壞血酸-2,6-二棕櫚酸酯含量最高（占比23.85%），其次是炔醇（占比9.55%）和2, 4-癸二烯醛（占比7.02%）。劉書芬等[7]采用氣相色譜-質譜-計算機聯(lián)用儀對柴胡揮發(fā)油進行分析鑒定，得到78 種揮發(fā)油成分，其中脂肪族化合物高達27 種，占總揮發(fā)油含量的67.98%。

1.4 多糖類

多糖是一種由糖基構成的鏈狀聚合物，成分較為復雜，廣泛存在于動植物細胞中，具有調節(jié)免疫、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗疲勞、降血壓、降血糖、肝功能保護等作用，參與機體的各項生命活動，是人體中極為重要的信息分子。柴胡屬植物中的多糖為雜多糖，顏軍等[8]用水提法、DEAE 纖維素柱色譜法、GPC、HPLC、TLC、HPLC 法對柴胡精多糖（BP）的單糖組成進行研究，結果顯示BPP2 組成成分為5 種單糖，分別為木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、葡萄糖和半乳糖。張亮等[9]運用高分辨毛細管氣相色譜分析法對南柴胡粗多糖組分進行分析，結果顯示，南柴胡粗多糖的主要組成單糖及摩爾比為：木糖∶核糖∶半乳糖∶葡萄糖∶甘露糖∶阿拉伯糖=4.070∶2.652∶2.518∶0.930∶0.519∶0.106。

1.5 甾醇類

甾醇類是柴胡的主要成分之一，存在于柴胡的花、根以及莖葉中，對機體免疫有促進作用，可作為柴胡的質量評價指標之一。歐小龍等[10]查閱文獻總結指出，柴胡中主要含有胡蘿卜苷、β-谷甾醇、α-菠菜甾醇、豆甾醇、Δ7,25 -豆甾烯、麥角甾醇6 種甾醇類成分。有實驗表明，竹葉柴胡中的甾醇類包括豆甾醇、7-豆甾烯-3-醇、膽甾-7-稀-3β-醇、7-豆甾烷-7、β-谷甾醇及其苷、25-二烯-3-醇、a-菠菜甾醇及其苷等[11]。研究顯示，目前已從柴胡屬類植物中分離得到α-菠甾醇葡萄糖苷、α-菠甾醇、豆甾-7-烯醇葡萄糖苷、豆甾醇、豆甾-7-烯醇、麥角-7-烯醇葡萄糖苷、β-谷甾醇等多種甾醇類成分，其中，α-菠甾醇和豆甾-7-烯醇含量較高且具有明顯活性[12]。

柴胡除上述成分外，還含有酚酸類（如咖啡、阿魏酸、水楊酸、原兒茶酸）、香豆素類（如七葉內酯、東莨菪內酯）、木脂素類、多炔類（如水芹毒素，柴胡炔醇、乙酰柴胡毒素、柴胡毒素）、氨基酸、無機元素等。

2 柴胡的抗抑郁機制

2.1 調節(jié)炎癥因子

20 世紀末期，有學者發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者體內炎癥因子表達異?；钴S，大量研究表明，柴胡提取物柴胡皂苷、山奈酚、槲皮素等可抑制炎癥因子的表達，達到治療抑郁癥的目的。朱雙龍[13]通過實驗證明，柴胡皂苷a 可以降低白細胞介素-16（IL-16）的表達水平，減輕神經(jīng)細胞水腫，緩解炎性癥狀。另有研究證實柴胡皂苷a 還可有效降低白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-23（IL-23）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的水平，使抑郁相關癥狀得到改善[14]。張云等[15]研究表明，柴胡皂苷d 亦可作用于神經(jīng)細胞，降低IL-1β、IL-6 及TNF-α 的表達。任改艷等[16]發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物槲皮素可降低一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、TNF-α、IL-6 及IL-1β 等6 種炎癥因子mRNA 的表達。此外，槲皮素還可改善抑郁相關NF-κB 信號通路上p-NF-κB p65 與p-IκBα蛋白的表達。陳偉明等[17]通過細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物異鼠李素同樣具備抗炎功能，其作用機制類似柴胡皂苷。山奈酚是柴胡提取物的另一有效成分，張勝等[18]的實驗證實，山奈酚可調控炎癥相關通路，降低炎癥細胞因子水平，減輕神經(jīng)細胞的炎癥反應。上述研究表明，柴胡多種提取物均對炎癥因子具有調控作用。其中柴胡皂苷a 及柴胡皂苷d 主要通過抑制炎癥因子表達和調節(jié)MAPK 通路；槲皮素作用機制與柴胡皂苷相似；異鼠李素可直接抑制炎癥因子，有文獻指出，其作用效率低于柴胡皂苷；山奈酚主要通過調節(jié)NF-κB 及MAPK 通路阻斷炎癥因子表達。柴胡揮發(fā)油類、甾醇類、多糖類成分對炎癥因子作用尚不明確，有待進一步研究。

2.2 調節(jié)神經(jīng)遞質

抑郁癥單胺類假說提出后，學界對此進行大量研究，諸多實驗表明，柴胡提取物可提高5-羥色胺（5-HT），去甲腎上腺素（NE），高香草酸（HVA）和多巴胺（DA）等抑郁相關神經(jīng)遞質的濃度。有學者[19]研究證實，柴胡皂苷可作用于富含脯氨酸的跨膜蛋白2（proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2），升高5-HT 和DA 濃度。此外，柴胡皂苷對HVA 同樣具有正向調節(jié)作用[20]。另有研究證明[21]，生柴胡經(jīng)過炮制后，柴胡皂苷含量可進一步增加，使抑郁模型大鼠海馬區(qū)5-HT 及NE 表達量增加。方媛等[22]已證實，增加柴胡提取物劑量后，相關神經(jīng)遞質表達隨之增強。柴胡另一提取物槲皮素可通過保護pc12 細胞，調節(jié)內分泌，提高5-HT 的表達。其作用效果與傳統(tǒng)抗抑郁藥物氯丙咪嗪相似且槲皮素對正常pc12 細胞毒性較小[23]。柴胡其他成分對神經(jīng)遞質作用研究報告較少。目前，從柴胡屬植物中分離出的皂苷類成分已有100 多種，其生物藥理活性隨化學結構不同而有所變化，多數(shù)文獻在研究柴胡皂苷對神經(jīng)遞質影響時，對其具體類別描述不詳，需要后續(xù)進一步研究細化。

2.3 調節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）

大量實驗表明，柴胡皂苷、山奈酚、槲皮素等柴胡提取物可作用于BDNF 及其相關信號通路，對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子起正向調節(jié)作用，從而緩解抑郁相關癥狀。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，25mg·kg-1柴胡總皂苷可有效改善抑郁模型鼠海馬區(qū)BDNF 及神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶受體（Trk B）的表達異常，其他劑量作用效果并不理想，該研究還證實，柴胡皂苷在提高海馬BDNF表達的同時，還可逆轉皮質酮對神經(jīng)的損傷。董海影等[25]通過實驗，證明柴胡皂苷a 可促進抑郁模型大鼠海馬區(qū)BNDF 表達，增加5-HT 等神經(jīng)遞質釋放，對抑郁癥發(fā)揮治療作用。另有實驗表明[26]，柴胡提取物山奈酚可提高抑郁模型大鼠海馬區(qū)BDNF、NCF 等營養(yǎng)因子的表達水平，保護神經(jīng)元，改善抑郁行為。近年，隨著柴胡成分研究進一步細化，其另一提取物槲皮素也被證實可促進海馬區(qū)BDNF 表達，同時，槲皮素還可促進神經(jīng)生長相關蛋白（GAP-43）的表達，促進腦損傷部神經(jīng)元的生長發(fā)育[27]。此外，柴胡皂苷a 還可以通過調節(jié)ERK-CREB-BDNF通路而抗抑郁[28]。

3 結語

與臨床抗抑郁西藥相比，傳統(tǒng)中藥治療抑郁癥具有療效好、毒副作用小的優(yōu)勢。柴胡作為常用疏肝解郁類中藥，其對抑郁癥的治療效果已得到醫(yī)學界的廣泛認可。大量研究通過對柴胡藥理成分的分析，進一步明確了柴胡有效成分和其抗抑郁作用機制，其中皂苷類和黃酮類為主要抗抑郁成份，可通過多種途徑起到抗抑郁作用。相信隨著研究的不斷完善，柴胡的有效成分與作用機制也會愈加明確，更多地開發(fā)出其潛在的藥用價值，研發(fā)新藥，以提高人類生命質量和健康水平。