重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及高壓氧對腦卒中后抑郁患者血清細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)影響的研究現(xiàn)狀

金可卓 繆榮明

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中患者最為常見的并發(fā)癥之一，在腦卒中后情緒障礙患者中約占三分之一[1]，其主要癥狀為情緒低落、興趣減退、自責(zé)自罪等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺[2]，不僅如此，PSD還嚴(yán)重影響患者軀體神經(jīng)功能的恢復(fù)，加重認(rèn)知障礙，降低生活質(zhì)量，影響患者預(yù)后。目前PSD的治療主要有藥物治療和非藥物治療兩大類。臨床上單獨(dú)采用抗抑郁藥物治療PSD，不良反應(yīng)大，且無效率高達(dá)40%[3-4]。而高壓氧、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic sti mulation，rTMS)作為非藥物治療的重要手段之一，越來越多地被應(yīng)用到PSD的輔助治療中來，療效顯著，然而關(guān)于它們的作用機(jī)制眾說紛紜。本文就兩種療法對PSD患者細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)的影響相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1 PSD患者細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)的改變

關(guān)于PSD的發(fā)病機(jī)制研究，國內(nèi)外目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識，主流學(xué)說認(rèn)為PSD的發(fā)生可能主要與遺傳、社會心理因素及生化因素有關(guān)。生化因素是PSD機(jī)制研究中的熱點(diǎn)，其中包括細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)。

在炎性細(xì)胞因子中，部分炎癥因子具有神經(jīng)損傷作用，而部分炎癥因子具有神經(jīng)保護(hù)作用或神經(jīng)損傷、保護(hù)雙向作用。炎癥反應(yīng)在PSD發(fā)生發(fā)展過程中具有推動作用。參與PSD發(fā)生發(fā)展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，這些促炎因子通過加重炎癥反應(yīng)影響患者下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少BDNF，增加神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而誘導(dǎo)PSD發(fā)生；而IL-10、TGF-β等抑炎因子則參與免疫調(diào)節(jié)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，可能有利于降低PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。單小瑞等[5]通過觀察PSD、非PSD患者發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)科常規(guī)治療后30 d、90 d，兩組患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a水平明顯高于健康對照組，PSD 組患者治療后30 d、90 d，對觀察對象進(jìn)行血清學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD組，并且在觀察中重度PSD 患者治療后90 d，血清IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a 水 平 顯 著 高 于 輕 度PSD患者，提示PSD的發(fā)生、發(fā)展與患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a等細(xì)胞因子表達(dá)水平失衡密切相關(guān)，并在一定程度上反映了PSD的嚴(yán)重程度。郭敏等[6]研究發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、TNF-α也有類似作用。吳紅霞等[7]研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中后第1天，患者血清TNF-α和IL-6的平均水平顯著高于對照組，但是在腦卒中后第7天，血清TNF-α和IL-6的表達(dá)水平并沒有持續(xù)升高，提示其表達(dá)水平在腦卒中后24 h到達(dá)峰值。

神經(jīng)生長因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，對與情緒和認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元的生存、生長和維持至關(guān)重要，在神經(jīng)環(huán)路的形成和可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Li等人[8]研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者血清BDNF含量低于非抑郁患者，當(dāng)BDNF含量＜10.2 ng/mL時(shí)，PSD在腦卒中后3個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率增加了11.5倍，提示血清BDNF含量的降低預(yù)示著PSD的發(fā)生。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，其神經(jīng)元胞體多位于腦干，軸突通過丘腦和基底節(jié)至額葉皮質(zhì)，在維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性中起重要作用。5-HT能神經(jīng)元胞體和去甲腎上腺素能神經(jīng)元胞體均位于腦干，并且兩者的軸突通過基底節(jié)及丘腦至額葉皮質(zhì)，若病灶累及基底節(jié)、丘腦、額葉皮質(zhì)，則會影響區(qū)域5-HT 和去甲腎上腺素能的神經(jīng)通路，降低5-HT、去甲腎上腺素含量，繼而導(dǎo)致抑郁。Gao等[9]對PSD患者和非PSD的腦卒中患者血清和腦脊液中的5-HT含量變化情況進(jìn)行了對比研究，發(fā)現(xiàn)PSD患者上述部位5-HT含量相比未發(fā)生PSD腦卒中患者明顯減低，提示PSD的發(fā)生可能與5-HT水平減低密切相關(guān)。

2 rTMS對PSD患者細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)的影響

rTMS指的是在身體同一個(gè)部位多次反復(fù)予以刺激，可以誘發(fā)更多的中樞神經(jīng)細(xì)胞電位變化，從而發(fā)生興奮，并以此實(shí)現(xiàn)對皮質(zhì)的可塑性進(jìn)行改變。rTMS作為一種具有高選擇性、無痛性刺激和副作用小的治療手段，具有作用快速、非侵入性等特點(diǎn)，能促進(jìn)大腦多種神經(jīng)遞質(zhì)變化，能提高腦內(nèi)多巴胺、5-HT、谷氨酸、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等濃度，對治療一些神經(jīng)功能性疾病取得了較好療效。目前已有大量臨床研究證明[10-17]rTMS對PSD患者的抑郁情緒、神經(jīng)功能缺損和日常生活能力減退有積極的治療作用，該技術(shù)可能會導(dǎo)致PSD患者的治療方法發(fā)生根本性變化，并有可能降低與該疾病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。楊柳等[18]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低頻rTMS，研究發(fā)現(xiàn)對照組血清NE、5-HT、DA、BNDF、Gly、GABA高于對照組，Glu、Asp、NSE、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α低于對照組，說明低頻rTMS可有效調(diào)節(jié)缺血性PSD患者血清中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，通過優(yōu)化神經(jīng)功能，同時(shí)降低全身炎癥反應(yīng)，最終達(dá)到緩解抑郁癥狀的目的。郭昕等[19]給予PSD 患者左側(cè)高頻和右側(cè)低頻rTMS 治療，發(fā)現(xiàn)高頻組和低頻組的血清IL-2、IL-6水平均低于對照組，NE、5-HT及DA水平均高于對照組，提示患者抑郁狀態(tài)的改善，可能與抑制炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙有關(guān)。

3 高壓氧對PSD患者細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)的影響

高壓氧治療的目的，是能夠有效提升人體血液的氧含量，進(jìn)一步增強(qiáng)大腦組織中的氧含量，對腦神經(jīng)細(xì)胞迅速恢復(fù)，加強(qiáng)代謝能力有著極大的作用，同時(shí)還能夠?qū)崿F(xiàn)對患者神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)遞質(zhì)的合成。

雷蕾等[20]和李文等[21]的研究均表明高壓氧輔助治療可明顯升高PSD患者血清5-HT、NE濃度，其作用機(jī)制可能為：調(diào)節(jié)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，提高下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)興奮性，使甲腎上腺素、5-HT、多巴胺水平升高，從而改善抑郁癥狀；抑制單胺氧化酶的活性，減少5-HT的降解，增加神經(jīng)中樞5-HT含量，與抗抑郁藥物起到協(xié)同作用；降低PSD患者血清NO水平，調(diào)節(jié)中樞性5-HT的功能。尤志等[22]研究顯示，常規(guī)組和HBO組患者在治療30 d后血清TNF-α、IL-1β濃度均有下降，但是HBO組明顯低于常規(guī)組，表明高壓氧輔助治療能顯著降低腦梗死后抑郁患者血清TNF-α、IL-1β的水平，同時(shí)提示機(jī)體的炎癥狀態(tài)與抑郁的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸有著密切的聯(lián)系，至于高壓氧治療對TNF-α、IL-1β發(fā)揮作用的詳細(xì)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。裴裴等[23]采用高壓氧聯(lián)合精神類藥物治療PSD患者，8周后高壓氧組血清中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、5-HT、DA的含量高于常規(guī)組；炎癥因子IL-1、IL-6、IL-8、hs-CRP 的 含 量 低 于 常 規(guī) 組，提示PSD患者接受高壓氧聯(lián)合抗抑郁藥物治療，可有效增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)量，抑制全身炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

眾所周知，PSD的治療目前仍以藥物治療為主，然而PSD患者大多為老年人，常伴有心、肝、腎功能下降，對抗抑郁藥物耐受性低，依從性差，且單獨(dú)使用藥物治療無效率高，因此配合rTMS、高壓氧之類的無創(chuàng)治療手段是提高療效的理想選擇。關(guān)于rTMS、高壓氧具體作用機(jī)制尚不明了，現(xiàn)有研究大多通過探究細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)在PSD患者血清中的改變，表明其可能參與PSD的發(fā)生、發(fā)展，亟需進(jìn)行深層次的作用機(jī)制研究，為PSD未來的診治提供可靠的理論依據(jù)。