《重癥肺癌國際共識(第一版)》解讀*

鄒海，張俊， 宋宏偉，張忠偉，吳慶國，宋啟斌，朱彪

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)腫瘤學(xué)系，上海 200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032；4.上海市中醫(yī)院急診重癥監(jiān)護室，上海 200040；5.上海市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200093；6.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060)

目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (European Society for Medical Oncology，ESMO)及中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)的肺癌指南，均對肺癌患者的診療有系統(tǒng)性的推薦，但臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)中往往缺少對急危重或合并基礎(chǔ)疾病患者的個體化診療方案的推薦。在中國，肺癌是男性發(fā)病率最高，全人群死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌常常存在并發(fā)癥，而且出現(xiàn)重癥的比例較高。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情流行期間，腫瘤患者感染新冠病毒后出現(xiàn)重癥的比例較非腫瘤患者更高[1]。在臨床實踐中往往將“重癥肺癌”視為“終末期肺癌”。顯然，對于重癥肺癌的關(guān)注、對其臨床治療經(jīng)驗的交流及臨床研究的設(shè)計尚存不足。

《重癥肺癌國際共識(第一版)》(以下簡稱《共識》)由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院周承志教授發(fā)起，由5大學(xué)科共87位國內(nèi)外權(quán)威專家共同參與制定和編寫，是國際上第一部重癥肺癌共識?！豆沧R》對重癥肺癌的10大重點問題做出了具體回答。編寫組以“人群”“干預(yù)措施”“比較”和“結(jié)果”為關(guān)鍵詞進行文獻檢索和篩選，并進行質(zhì)量評估。例如肺癌，使用關(guān)鍵詞(PS評分、合并癥、并發(fā)癥、不良事件、化學(xué)療法、放射療法、手術(shù)、介入療法、介入治療、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等系統(tǒng)性地檢索了包括PubMed、Embase和Cochrane文庫在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫。文獻時間跨度設(shè)定在2000年1月至2021年3月?；谂＝蛑行难C醫(yī)學(xué)的證據(jù)水平進行分級，起草《共識》初稿，再分發(fā)給專家小組，并進行了多次編輯，直至所有參與者最終達成統(tǒng)一認識。《共識》集中呼吸科、介入科、腫瘤科、胸外科、放療科等多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary team，MDT)專家的意見。然而，《共識》存在兩方面的局限性：第一，對我國患者的普適性，入選210篇參考文獻中，33篇為中國患者人群的研究，其余177篇為國際研究，其人群的代表性和適應(yīng)性可能對中國患者人群有所欠缺；第二，相比歐美國家，我國有中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，但未提及。

本文結(jié)合臨床診療經(jīng)驗，從重癥肺癌的概念、常見病因、診療技術(shù)三大方面對《共識》進行解讀，且提出了對后期共識完善的展望。

1 重癥肺癌的概念

目前，臨床存在概念誤區(qū)，常常將“重癥肺癌”等同于“終末期肺癌”?！敖K末期肺癌”是指患者腫瘤晚期，經(jīng)過多種治療手段處理后缺乏搶救價值的肺癌；“重癥肺癌”指患者在某個診療階段出現(xiàn)了急、危、重的情況，“重癥肺癌”患者不僅具有搶救價值，更有治療的必要。

《共識》中“重癥肺癌”的定義是指由于各種急慢性合并癥、腫瘤自身和(或)治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致患者在某些階段的體力活動狀態(tài)(performance status，PS)評分為2～4分，但在動態(tài)和精確檢測基礎(chǔ)上進行支持治療和抗腫瘤治療后，可以取得生存獲益和(或)改善PS評分的疾病[2]。目前，國內(nèi)外先進治療藥物以及相關(guān)診療技術(shù)得到應(yīng)用，以往被認為病情重、沒有診療價值患者的療效有了明確的改善。通過“重癥肺癌”概念的界定，目前細分的臨床各?？朴辛私涣鞯臉蛄骸Ｔ诩?、危、重與疑難的患者的治療中，各專科能將各自經(jīng)驗落實到實踐中，使各?？贫寄苓M行全面、及時的治療， 充分發(fā)揮MDT的優(yōu)勢，造福于患者。

《共識》有以下兩方面的解釋：第一，對于肺癌患者的治療，在控制腫瘤的同時要防治并發(fā)癥，只有打破腫瘤與并發(fā)癥的惡性循環(huán)，才能讓患者從PS評分差的情況下扭轉(zhuǎn)回來，從治療中獲益；第二，重癥肺癌的概念，不限于晚期肺癌，適用于在所有不同分期的危重狀況的肺癌患者。通過PS評分對患者進行分階段評估，通過個體化的多學(xué)科治療使患者獲得生存優(yōu)勢及評分改善，達到延長生存，提高生活質(zhì)量的目的。

2 重癥肺癌的常見病因、診斷、評估和藥物治療

《共識》指出，重癥肺癌的常見原因分為兩個方面，一是疾病本身所致，包括腫瘤可引起大量心包、胸腔積液、大氣道阻塞及腦轉(zhuǎn)移危象，和合并急性病癥，如心力衰竭(心衰)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性發(fā)作等；二是各種與治療相關(guān)的不良事件，如手術(shù)并發(fā)癥、放射損傷、化療誘導(dǎo)的骨髓抑制所致嚴(yán)重感染、酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)所致間質(zhì)性肺炎和免疫相關(guān)的不良反應(yīng)?！豆沧R》認為，任何治療手段都是雙刃劍，都有其治療作用，亦伴發(fā)不良反應(yīng)。特別是進入了靶向治療和免疫治療時代后，患者從治療中獲益、延長總生存的同時，合并癥急性加重的概率和藥物不良事件發(fā)生率也隨之升高，免疫治療相關(guān)的三級以上不良反應(yīng)事件尤其要重視。并發(fā)癥的急性加重以及藥物不良事件的發(fā)生都具有明顯的突發(fā)性和可逆性的特點。在肺癌患者合并COPD時，把COPD控制在穩(wěn)定期，積極減少急性加重風(fēng)險，是患者抗腫瘤治療的基礎(chǔ)[3]。早期識別、早期診斷、早期治療，對患者處在重癥可逆階段時起到了積極預(yù)警，并實現(xiàn)重癥逆轉(zhuǎn)的作用。隨后仍可繼續(xù)抗腫瘤治療，延長生存。肺癌患者并發(fā)癥的急性加重和藥物不良事件的出現(xiàn)應(yīng)視為治療過程中常態(tài)與動態(tài)變化的過程，宜密切監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，將“癌肺同治”的理念貫穿重癥肺癌治療的始終。

《共識》強調(diào)了患者的重癥狀態(tài)體現(xiàn)在PS評分的升高，導(dǎo)致無法進行抗腫瘤治療。PS評分有“可逆性”和“波動性”，這體現(xiàn)在合并漿膜腔積液的患者經(jīng)初始治療或者合并大氣道阻塞的患者經(jīng)局部治療能明顯改善PS評分。通過PS評分可評估腫瘤治療的升降級策略，對于PS評分較差的患者，重要的是確定病因并積極管理所有并發(fā)癥。首先可以采用低毒性、高療效抗腫瘤方案，一旦PS評分提高，可以調(diào)整抗腫瘤方案。

化療方面，對于PS為2的晚期非小細胞肺癌(none-small cell lung cancer，NSCLC) 患者，含鉑雙藥化療是一種選擇，但需要考慮患者的耐受性。對于PS為3或4分的NSCLC患者應(yīng)用化療的臨床證據(jù)很少。這些研究多為回顧性研究，缺乏前瞻性臨床研究。一項回顧性研究表明，與最佳支持治療相比，化療顯著延長了PS為3或4分的SCLC患者的生存期。靶向治療方面，對于PS≥2分的EGFR陽性患者，EGFR-TKI單藥治療仍然是首選方案，而TKI聯(lián)合治療目前鮮有證據(jù)。ALK-TKI可能是PS≥2分的ALK 重排陽性非小細胞肺癌患者的治療藥物選擇，但僅在很少的臨床試驗中進行了探索，值得在更大的研究中進一步驗證。

抗血管生成抑制劑方面，沒有特定的PS評分要求，可作為PS評分較差患者的過渡方案，在PS評分改善后可啟動新的治療方案。但需要注意避免高?；颊?，出血風(fēng)險高、血栓活動期、肺空洞風(fēng)險高和/或無法控制的高血壓等是抗血管治療的禁忌證。

關(guān)于免疫治療，評估免疫治療在PS 評分≥2分患者中的療效的研究正在進行中，尚需進一步闡明免疫治療在重癥肺癌患者中的生存獲益和臨床價值。

提出中西醫(yī)結(jié)合治療，發(fā)揮中醫(yī)藥扶正抗腫瘤的特點，根據(jù)病例具體癥狀，實施辯證論治，注重顧護肺氣，祛瘀排毒，來改善患者的PS評分，聯(lián)合化療起到減輕化療所致惡心、納差、口腔潰瘍、睡眠障礙、骨髓抑制、乏力和末梢神經(jīng)損傷的肢體麻木等不良反應(yīng)，聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合免疫治療減輕患者出現(xiàn)皮疹等的不良反應(yīng)，從而減毒增效，改善患者生活質(zhì)量[4]。

3 放療、手術(shù)及介入治療在重癥肺癌中的應(yīng)用

《共識》指出外科手術(shù)治療，包括整個圍手術(shù)期。在術(shù)前對于早期重癥肺癌及各種并發(fā)癥患者，通過肺功能檢查，根據(jù)嚴(yán)重程度彌散障礙可分為三個級別：輕度(預(yù)計≥60%但<80%)、中度(預(yù)計≥40%但<60%)和重度 (預(yù)計<40%)。一般情況下，輕度通氣功能障礙患者可以耐受單葉切除；對于中重度通氣功能障礙患者，應(yīng)綜合評估肺葉切除術(shù)的可行性；對于非常嚴(yán)重的通氣功能障礙或伴有中度或重度彌散功能障礙的患者，手術(shù)需要格外謹慎。同時，可以參加 MDT以實現(xiàn)相關(guān)科室之間的最佳協(xié)調(diào)與合作，包括胸外科、麻醉科、呼吸和重癥監(jiān)護以及營養(yǎng)科。所有伴COPD的肺癌患者都可以接受至少1周的標(biāo)準(zhǔn)化 COPD 治療，以改善其肺功能。霧化和口服藥物是首選的藥物治療。最常用的霧化藥物包括糖皮質(zhì)激素、乙酰膽堿受體拮抗劑和β2受體激動劑；如有必要，應(yīng)使用抗菌藥物控制慢性炎癥。對于肺功能不能配合通氣和彌散能力檢測的患者，二氧化碳潴留是比低氧血癥更重要的指標(biāo)。心臟彩超提供射血分數(shù)(ejection fraction，EF)(≥50%可安全手術(shù))。肺動脈高壓也是肺部手術(shù)的禁忌證。肺通氣/灌注掃描可協(xié)助評估分側(cè)/肺葉肺功能，從而確定切除肺組織的局部功能并預(yù)測術(shù)后的殘余肺功能。還可通過6 min步行試驗(6-minute walk test，6MWT，)評估中重度心肺疾病患者的療效并衡量患者的功能狀態(tài)。肺的3D重建越來越多地用于肺部手術(shù)設(shè)計，尤其是在亞肺葉切除術(shù)中。

結(jié)合肺功能評估患者，對不同狀態(tài)患者選用肺葉切除術(shù)、分段切或楔形切除術(shù)等不同手術(shù)方式。許多COPD的肺功能受損，這會影響其對操作的耐受能力。與肺葉切除術(shù)相比，亞肺葉切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率可能顯著增高。然而，不能耐受肺葉切除術(shù)的患者只能進行亞肺葉切除術(shù)。如果腫瘤位于有嚴(yán)重肺氣腫的肺葉，患者必須接受肺癌切除術(shù)，同時去除功能不良的肺組織，進而改善肺功能。這種現(xiàn)象被稱為“肺減容效應(yīng)”。術(shù)中缺氧預(yù)處理(hypoxic preconditioning，HPC)或缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning ，IPC)是術(shù)中評估的重要組成部分，目的是確定手術(shù)方法。

在術(shù)后支持方面，術(shù)后肺部感染的治療首先是對呼吸道樣本進行病原學(xué)檢查，然后評估是否存在敗血癥和多重耐藥病原體的危險因素。根據(jù)藥物敏感性試驗的結(jié)果和危險因素，選擇抗菌藥物逐步升級或降級原則。肺部持續(xù)漏氣的情況術(shù)后除了強化營養(yǎng)支持外，持續(xù)負壓吸引和胸腔內(nèi)注射粘合劑是至關(guān)重要的治療方法。術(shù)后肺不張的情況可以通過氣道清除方法治療，包括體位引流和咳嗽，根據(jù)需要使用支氣管鏡或氣管導(dǎo)管進行支氣管抽吸。

放療技術(shù)不僅僅是在Ⅲ期的重癥患者，甚至在早期和晚期時也能改善重癥狀態(tài)。早期不能手術(shù)的患者，對于PS評分較差的重癥肺癌患者，放療的價值主要在于：①局部病灶姑息放療，改善患者的PS評分；②全身治療有效時，增加局部病灶控制率，改善生存；③是重癥肺癌患者腦轉(zhuǎn)移治療首選化療藥物的選擇，常根據(jù)不同類型的腫瘤組織有特異性作用，特別是非小細胞肺癌患者，對于小的腦轉(zhuǎn)移瘤(最大直徑可達3 cm)和數(shù)量有限(≤4個)的患者，首選立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery ，SRS)。④對于PS評分較差的不可切除的晚期NSCLC患者，可考慮序貫放化療或單獨放療序貫免疫治療；⑤對于因某種原因(如高齡、肺功能差、PS評分差或并存其他嚴(yán)重全身性疾病)不能耐受手術(shù)治療的肺癌患者，也推薦使用SBRT/SABR，推薦照射劑量生物等效劑量(biologically equivalent dose，BED)≥100 Gy。

介入技術(shù)可通過氣道、胸壁、血管三條途徑改善患者的重癥情況。恰當(dāng)?shù)慕槿爰夹g(shù)可以迅速緩解或控制一些臨床癥狀，提高PS評分，使其他抗腫瘤治療成為可行，甚至可以治愈某些特定類型的肺癌。對于肺癌相關(guān)的中央氣道阻塞(central airway obstruction，CAO)(根據(jù)腫瘤細胞浸潤氣道的情況可分為內(nèi)生型、外生型和混合型)，介入治療可以迅速緩解癥狀，為危重患者的后續(xù)治療創(chuàng)造機會。內(nèi)生型可通過機械切除或消融治療(包括電凝/電切/環(huán)形電切術(shù)、激光、氬等離子體凝固術(shù)、光動力療法和冷凍療法)。對于外生型，介入技術(shù)包括擴張和支架植入。也可以聯(lián)合使用幾種不同類型的干預(yù)措施。特別是介入技術(shù)可以與近距離放療聯(lián)合使用以實現(xiàn)長期獲益。在麻醉醫(yī)師的參與下，氣管插管和機械通氣確保介入治療的順利和安全；在手術(shù)過程中，可使用硬質(zhì)支氣管鏡和柔性內(nèi)窺鏡，以發(fā)揮各自的特殊優(yōu)勢。對于年老、虛弱和肺功能差的重癥肺癌患者，病灶大多數(shù)為周圍類型，無法手術(shù)，則可行早期周圍型肺癌的經(jīng)支氣管活檢和治療技術(shù)。經(jīng)皮介入技術(shù)相對更成熟，有更多的有效性和安全性臨床證據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)上腔靜脈綜合征引起喉和腦水腫以及血流動力學(xué)不穩(wěn)定時，需要緊急血管內(nèi)支架置入術(shù)。少數(shù)重癥肺癌患者可能會出現(xiàn)致命性咯血，支氣管動脈栓塞術(shù)通常是咯血的首選方法，成功率為 60%～90%。也可選擇經(jīng)支氣管介入技術(shù)(包括支架置入術(shù))。

對病灶位于中央型氣道的患者，局部病灶消融、冷凍、支架植入術(shù)、局部化療藥注射、支氣管腔內(nèi)放療等[5-10]介入治療技術(shù)在減輕患者局部腫瘤負荷的同時，也為患者全身治療爭取機會。對于病灶位于肺外周區(qū)域的患者，有并發(fā)癥存在而無手術(shù)指征，可采用電磁導(dǎo)航支氣管鏡，光動力治療，微波消融術(shù)以及立體定向放療對腫瘤進行治療，以延長患者的生存期。

4 生命支持技術(shù)在重癥肺癌中的應(yīng)用

《共識》強調(diào)重癥肺癌患者大多存在肺順應(yīng)性差，易發(fā)生低氧血癥甚至呼吸衰竭。主要病因包括：肺部感染，肺水腫，抗腫瘤治療(放療、靶向治療、免疫治療等)導(dǎo)致的肺損傷，基礎(chǔ)疾病(如COPD和ILD)加重，及腫瘤并發(fā)癥(肺栓塞、氣道阻塞、胸腔積液、心包積液等)；術(shù)后也可能發(fā)生呼吸衰竭。重癥肺癌患者需要密切監(jiān)測氧合情況，及時判斷患者有無呼吸衰竭，仔細評估無創(chuàng)和有創(chuàng)通氣時機。

重癥肺癌可能與其他器官功能障礙、功能衰竭相關(guān)。必須密切監(jiān)測液體出入量、心肌酶譜、電解質(zhì)和肝腎功能、心電圖等。在除去或緩解病因和誘因的同時，對心、肝、腎、腦等重要器官進行對癥支持治療。

適當(dāng)?shù)木植恐委?，惡性胸腔積液和心包積液應(yīng)有效引流。腫瘤引起的氣管阻塞可以通過介入技術(shù)來緩解。可調(diào)整體位，促進呼吸道分泌物的排出。臥床不起的患者應(yīng)定期翻身和拍背，以免窒息和誤吸?？梢栽诖策吺褂美w維支氣管鏡吸痰。

營養(yǎng)不良的癌癥患者預(yù)后較差，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高。應(yīng)定期評估患者營養(yǎng)不良的風(fēng)險。對于能進食的患者，目標(biāo)能量攝入量：104.5～125.4 J· kg-1，蛋白質(zhì)攝入量推薦為 1.0 ～1.5 g· kg-1·d-1。對于進食困難的患者，首選鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)，當(dāng)不能滿足營養(yǎng)需要或有腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌時，可選擇腸外營養(yǎng)。

重癥肺癌患者容易合并感染，如果發(fā)現(xiàn)有關(guān)征象，立即給予覆蓋可能病原菌的有效的經(jīng)驗性抗感染治療，如β-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑、第4代頭孢菌素和碳青霉烯類。如果有管腔阻塞、引流不暢，可能伴有厭氧菌，選用覆蓋厭氧菌的抗感染治療；如果常規(guī)抗感染治療失敗，即進行真菌感染的相關(guān)檢測，盡早經(jīng)驗性使用抗真菌藥物。在抗感染治療前，必須先采集相關(guān)樣本，以便進行微生物培養(yǎng)與藥敏檢測。

重癥肺癌患者往往存在高凝狀態(tài)，對于血小板計數(shù)>50×109·L-1癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥患者，建議使用全劑量抗凝治療；對于血小板計數(shù)25×109～50×109·L-1的患者，可以接受半劑量抗凝治療。對于血小板計數(shù)<25×109·L-1的患者，不建議使用抗凝治療。

肺康復(fù)對于合并COPD的肺癌患者尤其重要。特別是術(shù)前肺康復(fù)訓(xùn)練可改善術(shù)后肺復(fù)張，減少術(shù)后并發(fā)癥以及改善患者生活質(zhì)量、體能和機能、及緩解患者焦慮和抑郁狀態(tài)有益。

有必要設(shè)置腫瘤危重癥醫(yī)學(xué)科，不僅在腫瘤治療前可以解決并發(fā)癥，在腫瘤治療中，包括手術(shù)治療、放化療，以及患者術(shù)后肺康復(fù)過程中還可給予支持。

5 結(jié)束語

“重癥肺癌”概念由中國專家提出，并在國際上發(fā)布，在肺癌領(lǐng)域首開先河。《共識》強調(diào)，“重癥”是全身性、系統(tǒng)性的問題。在實際工作中需要多學(xué)科的支持，進行動態(tài)的精準(zhǔn)監(jiān)測，及時的搶救性治療。《共識》的發(fā)布將臨床經(jīng)驗落實到臨床實踐，推動相關(guān)的各個學(xué)科共同進行全面、及時的處理，充分發(fā)揮MDT的優(yōu)勢。《共識》的發(fā)表也意味著得到國際認可，相信未來我國高質(zhì)量前瞻性多中心臨床研究會越來越多，適用于中國患者的重癥肺癌診療循證醫(yī)學(xué)依據(jù)將更加充分。我們期待祖國醫(yī)學(xué)在重癥肺癌治療中充分發(fā)揮作用，期待多學(xué)科綜合治療達到更好的效果，以造福更多的患者。