動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊無創(chuàng)檢測的分子影像研究進(jìn)展?

丁恩慈 陸東燕 魏利娟沈 婕

天津市第一中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(天津 300192)

由美國心臟病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)顯示，隨著人口老齡化和風(fēng)險(xiǎn)因素的積累，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)患病率持續(xù)上升，致使中風(fēng)呈年輕化趨勢[1]。高度的致死率及致殘率給我國帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。如何從疾病預(yù)防角度出發(fā)，提前識(shí)別易損斑塊，防止其成為罪犯血管，從根源上減少急性缺血性疾病的發(fā)生，降低致殘及致死率是心血管病預(yù)防的重要方向。本文從動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的角度對(duì)目前分子影像探針無創(chuàng)檢測易損斑塊的方法進(jìn)行了綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的病生理機(jī)制

AS斑塊存在巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，主要發(fā)生在大中動(dòng)脈壁上[2]，最初被認(rèn)為是脂質(zhì)堆積和代謝失衡所致，它的特征是炎癥細(xì)胞和氧化脂質(zhì)在血管壁內(nèi)積聚，導(dǎo)致斑塊的形成[3]。AS斑塊中的不穩(wěn)定斑塊，即易損斑塊(vulnerable plaque，VP)，其糜爛和破裂是形成心臟病發(fā)作和中風(fēng)疾病過程的基礎(chǔ)[4]。最近，通過一項(xiàng)試驗(yàn)驗(yàn)證了這一假設(shè)，其中使用白介素-1β抑制劑canakinumab的抗炎治療顯著降低了心血管事件的發(fā)生率[5]。Dongye Li等[6]用MR血管壁成像研究發(fā)現(xiàn)顱外頸動(dòng)脈的斑塊和斑塊內(nèi)出血患病率最高，亞洲有癥狀患者顱內(nèi)動(dòng)脈最常見的是嚴(yán)重狹窄，并發(fā)現(xiàn)結(jié)合顱內(nèi)、頸外動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓的壁厚測量對(duì)急性缺血性病變的預(yù)測價(jià)值高于對(duì)每個(gè)單獨(dú)血管床的測量，這表明需要更多地關(guān)注多個(gè)血管的斑塊負(fù)荷評(píng)估。

易損斑塊是指那些容易破裂導(dǎo)致血栓傾向、可能引起中風(fēng)或腦血管病變的危險(xiǎn)斑塊，其病理特征包括潰瘍、炎性細(xì)胞浸潤(單核、巨噬細(xì)胞)、回聲透光、大脂質(zhì)核、薄纖維帽、陽性膨脹血管重塑、斑點(diǎn)狀分布和微觀鈣化[7]等。新生血管是易損斑塊破裂和進(jìn)展的重要原因，其血管生成過程和內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加會(huì)導(dǎo)致斑塊形成局部壞死、炎性細(xì)胞聚集，最終導(dǎo)致斑塊破裂。美國心臟協(xié)會(huì)根據(jù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分組織不同分為8型[8]，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈易損斑塊的組織成分與冠狀動(dòng)脈及頸動(dòng)脈AS斑塊類似。這種顱內(nèi)斑塊因體積不大而使病變血管管腔狹窄不明顯，患者臨床癥狀往往不明顯，但其破裂成為罪犯血管引起的急性心腦血管事件卻有嚴(yán)重的后果。因此防止急性缺血性心腦血管事件就必須盡早發(fā)現(xiàn)易損斑塊并及時(shí)給予干預(yù)措施。大多數(shù)檢測到的頸動(dòng)脈斑塊并未導(dǎo)致管腔狹窄，所以傳統(tǒng)核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及CT血管成像(CT angiography，CTA)往往無法鑒別易損斑塊。故尋找其他可早期無創(chuàng)檢測和評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊穩(wěn)定性的方法至關(guān)重要。

2 目前主要的易損斑塊檢測方法及其局限性

鑒別斑塊性質(zhì)以血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)、高分辨MR為主的醫(yī)學(xué)影像已經(jīng)取得部分進(jìn)展。IVUS是血管介入的成像方式，可觀察血管橫截面結(jié)構(gòu)，測量管壁纖維化、脂質(zhì)及鈣化等病變，進(jìn)而對(duì)斑塊進(jìn)行定性診斷。但I(xiàn)VUS是侵入性檢查，不能為作為常規(guī)檢查。OCT是利用近紅外光作為光源進(jìn)行的高分辨率成像方式，可以觀察斑塊內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)，被稱為“光學(xué)活檢”，是目前評(píng)價(jià)斑塊的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但其需要介入過程而被視為有創(chuàng)檢查，且檢查費(fèi)用昂貴，難以廣泛應(yīng)用于臨床。

高分辨MR對(duì)于易損斑塊的識(shí)別有很高的敏感性和特異性。新型磁共振造影劑開發(fā)和表面相控陣線圈的應(yīng)用可以改變組織弛豫，提高對(duì)比度，成像范圍也有效擴(kuò)大。對(duì)比增強(qiáng)的全身磁共振血管成像允許系統(tǒng)顯示整個(gè)血管樹的分層并量化心血管疾病，在檢測狹窄方面也顯示出高度準(zhǔn)確性，能夠檢測早期動(dòng)脈粥樣硬化疾病。MR血管壁“黑血”和“亮血”技術(shù)可以增加管腔內(nèi)血液與斑塊對(duì)比度，對(duì)AS斑塊的范圍、厚度、面積、組織成分、炎性反應(yīng)等重要生物學(xué)特征進(jìn)行定性測量。但心臟節(jié)律性運(yùn)動(dòng)和呼吸運(yùn)動(dòng)使MR成像易產(chǎn)生偽影，并且冠脈較細(xì)、走形迂曲使得顯影不夠清晰，因此MR血管壁成像技術(shù)在冠狀動(dòng)脈成像方面應(yīng)用無法普及。而MRI掃描時(shí)間過長，部分病人無法承受，導(dǎo)致一定的偽影等因素亦影響圖像質(zhì)量或迫使部分患者中途放棄；幽閉恐懼癥及體內(nèi)有金屬支架的患者不適做MRI檢查；MR對(duì)鈣化不敏感；另外，MRI序列及參數(shù)不統(tǒng)一導(dǎo)致顯像不佳，還有待進(jìn)一步完善。

3 SPECT/CT及PET/CT等分子影像技術(shù)對(duì)易損斑塊的檢測價(jià)值及研究進(jìn)展

基于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography/computer tomography，SPECT/CT)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computer tomography，PET/CT)的分子影像技術(shù)能從代謝、分子層面實(shí)時(shí)地探尋在體狀態(tài)下的病生理過程，檢測炎癥和微鈣化等微觀過程[9]，可以無創(chuàng)地觀察動(dòng)脈粥樣硬化程度、斑塊的代謝情況，成為鑒別易損斑塊的重要檢查方法。利用參與AS斑塊形成過程的放射性核素標(biāo)記化合物來進(jìn)行顯像，從分子影像水平闡明斑塊基因表達(dá)的異常、生化代謝變化及細(xì)胞信息傳導(dǎo)等，為AS斑塊的診斷、治療和對(duì)病變進(jìn)展研究方面提供必要的信息。

3.1 SPECT/CT對(duì)易損斑塊的探測價(jià)值和初步研究研究顯示[10]動(dòng)脈粥樣硬化血管鈣化與炎癥直接相關(guān)，是對(duì)斑塊內(nèi)壞死和炎性細(xì)胞浸潤的細(xì)胞反應(yīng)，并且國際上已經(jīng)提出破裂斑塊內(nèi)的炎癥負(fù)荷源自活化巨噬細(xì)胞的表達(dá)顯著增加，為識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)易損斑塊的主要標(biāo)準(zhǔn)。放射性標(biāo)記的耐久霉素可用于動(dòng)脈粥樣硬化的探測[11]。Yan Hu等[12]用放射性核素锝(technetlum-99m，99mTc; T1/2 = 6.02 h，Eγ=141keV)對(duì)耐久霉素和膜聯(lián)蛋白V進(jìn)行放射性標(biāo)記，用于可視化評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，發(fā)現(xiàn)兩種示蹤劑的高攝取灶都含有豐富的凋亡巨噬細(xì)胞，并證實(shí)[99mTc]耐久霉素可用于定量評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的易損斑塊。Gezim Bala等[13]用99mTc標(biāo)記在交替活化的巨噬細(xì)胞上表達(dá)的巨噬細(xì)胞甘露糖受體(MMR)，評(píng)估在動(dòng)脈粥樣硬化老鼠模型中使用抗MMR納米抗體(Nbs)作為核醫(yī)學(xué)成像的分子示蹤劑的可行性。但他們并未在病變處觀察到MMR特異性Nbs的顯著攝取，可能與周圍血管攝取背景有關(guān)。

3.2 PET/CT分子探針對(duì)易損斑塊的探測價(jià)值和研究進(jìn)展正電子發(fā)射斷層掃描(PET)已用于可視化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其相關(guān)炎癥的各個(gè)方面，大多數(shù)PET示蹤劑靶向動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)的活化巨噬細(xì)胞[14-16]。Al-Enezi MS等[17]學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年人的[18F]-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET/CT中，從無鈣化到節(jié)段性鈣化都可以有示蹤劑攝取，多點(diǎn)狀鈣化灶比單純鈣化的攝取強(qiáng)。加拿大一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化成像網(wǎng)絡(luò)研究[18]表明18F-FDG可作為頸動(dòng)脈斑塊巨噬細(xì)胞表達(dá)的分子顯像劑并證明18F-FDG攝取與炎性白細(xì)胞負(fù)荷有關(guān)。Figueroa AL[19]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在CT和組織病理學(xué)上具有高風(fēng)險(xiǎn)形態(tài)特征的斑塊顯示更高的18F-FDG 的放射性濃集。而18F-FDG 異常濃集的動(dòng)脈則有導(dǎo)致發(fā)生心血管事件或腦血管事件更高的風(fēng)險(xiǎn)[9,20]。Kelly PJ等[21]則證明斑塊炎癥相關(guān)的18F-FDG攝取可以獨(dú)立預(yù)測未來復(fù)發(fā)性中風(fēng)，且有助于患者對(duì)頸動(dòng)脈血運(yùn)重建的選擇，并表明抗炎藥可能對(duì)預(yù)防中風(fēng)后血管阻塞有益，并提出還需要進(jìn)一步的研究。18F-FDG在炎癥區(qū)積聚的特點(diǎn)已經(jīng)被用來量化動(dòng)脈粥樣硬化中積累的炎癥細(xì)胞，因此18F-FDG在高風(fēng)險(xiǎn)頸動(dòng)脈斑塊中的攝取程度可以幫助鑒別易損斑塊，并識(shí)別近期與遠(yuǎn)期腦血管事件的可能，同時(shí)也廣泛用于評(píng)估新療法的功效[12]。Ahmed Tawakol等[23]分析了PET/MR對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)用，指出在冠狀動(dòng)脈循環(huán)中，18F-FDG斑塊成像受到心肌細(xì)胞攝取的競爭阻礙，動(dòng)脈粥樣硬化的MRI評(píng)估也受到冠狀動(dòng)脈運(yùn)動(dòng)的限制。除了18F-FDG之外，68Ga標(biāo)記的示蹤劑已被成功用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成像，包括68Ga-dotatate[24]、68Ga-Pentixafor[25,26]，68Ga-Pentixafor甚至用于冠狀動(dòng)脈等小血管成像[26]。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的鈣化是一個(gè)有機(jī)可調(diào)控的類似骨形成的復(fù)雜過程，是主動(dòng)性代謝過程。18F-NaF是骨骼高敏感的示蹤劑，可通過化學(xué)吸附作用反映骨吸收及骨血流情況，通過與骨羥基磷灰石晶體的羥基發(fā)生離子交換后形成氟化羥基磷灰石，進(jìn)而直觀地顯示出骨代謝的改變。Joshi等[27]分析了40例近期心肌梗死患者的18F-NaF PET/CT成像，高18F-NaF活性斑塊在超聲成像上更有可能表現(xiàn)出高風(fēng)險(xiǎn)的形態(tài)特征，即脂芯的正重塑、微鈣化和壞死，并發(fā)現(xiàn)罪犯斑塊的組織背景比(TBR)顯著高于非罪犯斑塊(1.66 vs 1.24)。Irkle等人[28]將穩(wěn)定的宏觀鈣化與高風(fēng)險(xiǎn)的微鈣化區(qū)分開來。Oliveira-Santos等研究[29]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)鈣評(píng)分為零的個(gè)體中(12/17)可以有冠狀動(dòng)脈的18F-NaF顯著攝取。部分鈣評(píng)分在11到100之間的受試者也顯示出顯著上升。鈣評(píng)分>100的兩個(gè)人中只有一個(gè)有氟化物攝取。因此，冠狀動(dòng)脈中18F-NaF攝取與鈣評(píng)分之間沒有相關(guān)性。這可能是因?yàn)槭聚檮饧钔鶠榛顒?dòng)性的微鈣化，在CT上密度不夠高而無法顯示其評(píng)分，無示蹤劑濃集的高密度鈣化可能是非活動(dòng)性鈣化。該研究[29]提出該技術(shù)可以在將來用于選擇能夠用于高強(qiáng)度他汀類藥物治療的初始個(gè)體，因?yàn)樗峁╆P(guān)于活動(dòng)性動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的解剖學(xué)和功能信息。Marchesseau等[30]對(duì)心?；颊咦锓秆艿难芯匡@示18F-NaF被罪犯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌瘢痕組織吸收，因?yàn)榛顒?dòng)性AS及陳舊性梗塞的心肌有不同程度的鈣化，因此18F-NaF可以檢測易損斑塊的性質(zhì)及心肌瘢痕組織。同時(shí)NaF在心肌攝取的本底很低，相對(duì)于心肌高攝取的FDG來說，更有助于辨別和定位AS不穩(wěn)定斑塊。

Philip M等[31]學(xué)者對(duì)比研究了冠狀動(dòng)脈的18F-FDG和18F-NaF的PET/MR成像，提供了大量關(guān)于動(dòng)脈斑塊信息，辨別出血、重塑、炎癥及鈣化等病生理變化，進(jìn)而識(shí)別易損斑塊，同時(shí)能評(píng)估心肌功能、血流灌注及陳舊梗死的疤痕組織，對(duì)缺血性心臟病進(jìn)行全面、多方面評(píng)估。McKenney-Drake ML[9]等比較18F-FDG 和18F-NaF的放射性活性與疾病的臨床和病理分析發(fā)現(xiàn)，18F-NaF 的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。冠狀動(dòng)脈18F-NaF活性增高與CAD和心絞痛發(fā)生率增加相關(guān)，并與冠心病和重大不良心臟事件病史有顯著關(guān)系，但18F-FDG與其關(guān)聯(lián)性較小。這有可能是因?yàn)樾募「邤z取18F-FDG的生理狀態(tài)，掩蓋了冠狀動(dòng)脈易損斑塊的病理吸收，因此也極大地減弱了其評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的能力及易損斑塊的識(shí)別，在臨床應(yīng)用上受到一定的限制。

3.3 PET/CT分子探針對(duì)AS易損斑塊的療效監(jiān)測價(jià)值日本學(xué)者[32]選用兔作為動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，治療前進(jìn)行18F-FDG PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)兔的病變動(dòng)脈血管壁示蹤劑濃集，并且與斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)；用抗氧化劑丙丁酚治療6個(gè)月后，病變的示蹤劑濃集程度明顯減低；表明18F-FDG PET不僅能顯示不穩(wěn)定性斑塊，而且能評(píng)價(jià)及監(jiān)測斑塊藥物療效。這在其他的研究中也被證明，在一項(xiàng)對(duì)43名患者用18F-FDG PET進(jìn)行癌癥篩查的研究中[33]，在隨機(jī)接受辛伐他汀藥物干預(yù)與單獨(dú)飲食改變的人群中，發(fā)現(xiàn)只有藥物治療組的斑塊SUV值顯著降低。在一項(xiàng)使用兔子模型的類似研究中[34]，發(fā)現(xiàn)在持續(xù)高脂飲食的動(dòng)物中，18F-FDG攝取顯著增加，而在恢復(fù)正常飲食的動(dòng)物中，18F-FDG攝取顯著減少,因此18F-FDG PET可以定量體內(nèi)巨噬細(xì)胞含量，并連續(xù)監(jiān)測動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊中FDG活性的變化。

本文中我們初步概述了分子成像探針用于早期檢測動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究進(jìn)展，證明它們與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性。分子影像在未來的臨床應(yīng)用中有望保持其早期、敏感的優(yōu)勢，不斷改善疾病的診斷和管理體系，為疾病的早期預(yù)防起到保駕護(hù)航的作用。