小劑量地高辛致ABCB1突變的老年腎功能不全患者洋地黃中毒

李 龍，袁 夢，劉 俊，楊 魁

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 蕪湖 241001)

地高辛是口服類洋地黃制劑，其半衰期長，可改善心衰患者的癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量，是臨床上常用的一種正性肌力藥物。但其有效治療量和中毒劑量接近，存在明顯的個(gè)體差異，由于基因多態(tài)性、腎功能不全、高齡、合并用藥及合并疾病等因素影響，常規(guī)劑量對(duì)于某些患者也極易出現(xiàn)中毒反應(yīng)?，F(xiàn)將1例小劑量地高辛致洋地黃中毒報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者，男，79歲，身高168 cm，體質(zhì)量40 kg。既往心臟瓣膜病史11年合并房顫史，二尖瓣重度反流及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，慢性腎功能不全6年，長期口服華法林鈉片(1.875 mg，qd)、螺內(nèi)酯片(20 mg，bid)、呋塞米片(20 mg，bid)，1年前因心力衰竭加用地高辛片(0.25 mg，qod)，持續(xù)服用至今。患者近1個(gè)月出現(xiàn)胸悶氣短，進(jìn)食困難，主要表現(xiàn)為食欲差，有惡心無嘔吐，為進(jìn)一步診療于2021年4月10日收入弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科。

入院查體：體溫36.6℃，脈搏50次/分鐘，呼吸18次/分鐘，血壓115/45 mmHg。神清，精神差。全身皮膚及黏膜正常，未見皮下出血。口唇蒼白。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律不齊，各瓣膜聽診區(qū)聞及病理性雜音。雙下肢水腫。

輔助檢查：總蛋白60 g/L，尿素氮16.22 mmol/L，肌酐1 385.8 μmol/L，血尿酸529.6 μmol/L。心電圖示房顫；三度房室傳導(dǎo)阻滯；ST-T改變。常規(guī)超聲心動(dòng)圖示升主動(dòng)脈硬化；全心明顯擴(kuò)大；二尖瓣重度反流。診斷為心臟瓣膜??；心功能Ⅲ級(jí)；心房顫動(dòng)；慢性腎功能不全。

主要治療經(jīng)過：患者因心力衰竭長期服用地高辛，伴慢性腎功能不全多年，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮地高辛中毒可能。2021年4月12日，地高辛血藥濃度報(bào)危急值(>5 ng/mL)，提示地高辛中毒。立即停用地高辛并給予苯妥英鈉、門冬氨酸鉀鎂聯(lián)合硫酸阿托品。經(jīng)解救及停藥后第5天，患者精神一般，B型鈉尿肽827 pg/mL，復(fù)查地高辛濃度4.56 ng/mL。停藥后第8天，地高辛濃度4.28 ng/mL，心電圖示緩慢型房顫，治療上給予左西孟旦注射液、沙庫巴曲纈沙坦片及硫酸阿托品注射液。停藥后第9天，患者精神仍一般，心率44次/分鐘，雖停用藥物，但患者腎功能較差，代謝緩慢，心率過低。停藥后第15天，患者雙下肢中度水腫，心率較前有所加快，地高辛血藥濃度監(jiān)測示3.25 ng/mL，地高辛藥物ABCB1基因檢測結(jié)果為TT型表明患者為慢代謝型。停藥第22天后，地高辛濃度2.89 ng/mL，本次復(fù)查地高辛血藥濃度較前下降，但仍處于中毒狀態(tài)。繼續(xù)予以螺內(nèi)酯、呋塞米利尿，華法林鈉抗凝，沙庫巴曲纈沙坦片抗心衰，在停藥后第25天，患者病情好轉(zhuǎn)，無任何不適主訴，精神狀態(tài)良好，無納差、惡心等癥狀，飲食睡眠尚可，于2021年5月7日出院。

2 討論

地高辛的治療劑量接近中毒劑量的60%，有效治療血藥濃度為0.8～2.0 ng/mL[1]。本文患者在長期使用地高辛期間，出現(xiàn)惡心、食欲不佳等癥狀，血藥濃度>5.0 ng/mL，屬于典型的地高辛中毒[2]。該患者在地高辛中毒解救及停藥后，地高辛濃度下降緩慢，多次監(jiān)測地高辛濃度仍處于中毒濃度。

地高辛血藥濃度受年齡、腎功能及聯(lián)合用藥等因素影響，肝腎功能障礙患者體內(nèi)存在內(nèi)源性地高辛物質(zhì)，可能導(dǎo)致地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果升高[3]。高齡患者是地高辛中毒易發(fā)人群，地高辛在體內(nèi)約65%與骨骼肌相結(jié)合，老年人群肌肉組織下降導(dǎo)致骨骼肌與地高辛結(jié)合能力減退，外周血液中游離的濃度升高[4-5]。該患者為老年男性，體質(zhì)量低,骨骼肌總量下降，地高辛表觀分布相對(duì)縮小，中毒風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。地高辛約85%以原形藥經(jīng)腎臟排除，腎功能的強(qiáng)弱直接影響地高辛在人體內(nèi)的清除率[6]。地高辛濃度與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，腎功能出現(xiàn)損傷使地高辛血藥濃度顯著高于腎功能正常的患者[7]。本文患者有慢性腎功能不全病史，致使藥物代謝能力減弱。心臟作為地高辛作用的靶器官，心功能異常會(huì)影響地高辛的藥動(dòng)學(xué)、分布及消除。有研究表明[8]，患者心功能不全、心臟供血不足會(huì)激活自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)，去甲腎上腺素水平升高，腎血流量和外周血流量減少，地高辛血藥濃度升高。同時(shí)，嚴(yán)重心功能不全、冠心病等會(huì)造成心肌缺血缺氧，增加心肌自律性，地高辛敏感性增加[9]。該患者入院診斷心功能Ⅲ級(jí)，地高辛中毒的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。地高辛在體內(nèi)主要通過腸道吸收，其在腸道外吸收受到P糖蛋白(P-glycoprotein，P-pg)調(diào)控。P-pg是由ABCB1基因編碼的一個(gè)磷酸化和糖基化的跨膜外向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，基因的差異可能影響P-pg轉(zhuǎn)運(yùn)底物的能力[6]。Wu等[10]研究表明ABCB1存在基因多態(tài)性，3435 CC基因型攜帶者的地高辛血藥濃度要比3435 CT及TT基因型攜帶者的血藥濃度低。本案例中患者地高辛藥物基因檢測結(jié)果為TT基因型，地高辛的代謝清除速率減慢，應(yīng)答率增加，發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加。聯(lián)合用藥在老年患者中普遍存在，藥物相互作用對(duì)地高辛血藥濃度影響很大。本案例中，患者長期聯(lián)合服用地高辛和螺內(nèi)酯片、呋塞米片。有研究顯示[11]，螺內(nèi)酯的代謝產(chǎn)物7α-甲硫基螺內(nèi)酯可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，使地高辛血藥濃度偏高。呋塞米等排鉀利尿藥長期使用可能導(dǎo)致低血鉀癥，增加心肌細(xì)胞對(duì)地高辛的敏感性，致使患者地高辛中毒[12]。

綜上所述，本報(bào)道為老年瘦弱男性患者，合并多種疾病及聯(lián)合用藥，地高辛基因檢測提示為慢代謝型，導(dǎo)致地高辛中毒后，經(jīng)過及時(shí)解救并停藥近1個(gè)月左右才好轉(zhuǎn)出院。對(duì)于該類患者應(yīng)減少用藥劑量和用藥頻次，不能憑借臨床經(jīng)驗(yàn)用藥。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)師綜合考慮患者生理病理、基因型、聯(lián)合用藥等因素制訂個(gè)體化給藥方案。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，用藥期間定期隨訪監(jiān)測血藥濃度，達(dá)到安全有效治療的目的。