甲狀腺乳頭狀癌預后預測因素的研究進展

洪遠佳，岑藹瑩 綜述 王迎雪 審校

暨南大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東 廣州 510000

甲狀腺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，近年來有快速發(fā)展的趨勢[1]。據(jù)國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌發(fā)病率位于中國人群惡性腫瘤的第7 位，在前10 位中的占比也呈升高趨勢[2]。甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺癌最為常見的類型，其大部分惡性程度較低，預后良好，但仍有部分存在復發(fā)或轉(zhuǎn)移等預后不良的情況。早期識別影響預后的不良危險因素，能為臨床診治方案及臨床管理策略的選擇提供更多參考依據(jù)，從而提高患者生存質(zhì)量。因此，筆者現(xiàn)就近幾年預測PTC 預后因素的相關(guān)研究做一綜述。

1 臨床一般特征

腫瘤性疾病大多與年齡、性別、家族史等臨床一般特征相關(guān)，PTC作為腫瘤家族的一員，自然也不例外。

1.1 患者年齡 患者年齡一直是PTC 臨床分期和評估預后的重要指標之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，小于55歲的年輕患者與大于55歲的老年患者相比，發(fā)生腫瘤侵襲性增加、腫瘤增大和腫瘤切除不完整等不良因素的風險明顯減少，且生存時間更長[3-4]。美國癌癥聯(lián)合委員會在2016 年發(fā)布了第8 版甲狀腺癌分期系統(tǒng)[5]。對于年齡對臨床分期的影響，這一版本的AJCC 將分界值從45 歲調(diào)整為55 歲，其認為小于55 歲患者的預后與小于45歲無顯著差別，并且采用此年齡節(jié)點可避免45～55歲的患者采用過于激進的治療方案。但也有研究表明，兒童及青壯年患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，陽性淋巴結(jié)數(shù)量更多，頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險更大[6]。因此，即使是預后較好的年輕患者，也不能放松警惕，而應該遵循早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的原則，進行個體化干預。

1.2 患者性別 與女性患者相比，男性患PTC后，預后往往相對較差。HUANG等[7]納入了99 015例分化型甲狀腺癌，經(jīng)過分析后發(fā)現(xiàn)，男性與總死亡率的增加顯著相關(guān)。此外，也有研究顯示，男性PTC 患者中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌細胞體積增大、腺葉播散、晚期疾病和雙側(cè)疾病的發(fā)生率較高[8-9]?？傮w而言，性別是預測患者預后的一個重要指標。男性患者發(fā)生不良事件的風險較高，對于此類患者，應采用更為積極的治療方式，以獲得更好的預后。

1.3 家族史 家族史也是評估PTC 預后的重要指標之一。有家族史的PTC患者，更易出現(xiàn)腫瘤多中心化、雙側(cè)生長、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床特征，且發(fā)病年齡更早，更易伴發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[10-11]。另外，家族史也可作為危險因素增加PTC 術(shù)后復發(fā)風險[12]。因此，在選擇臨床治療方案時，應將家族史也納入作為參考，盡可能減少術(shù)后復發(fā)可能，延長無病生存期。

2 病理學特征

臨床上，腫瘤類型、TNM分期、合并癥等都是臨床醫(yī)師在選擇治療方案及評估預后時的重要參考指標。對PTC 而言，其臨床亞型、腫瘤特征及是否合并橋本甲狀腺炎都對腫瘤預后有著重要的影響。

2.1 乳頭狀癌各亞型 PTC亞型眾多，根據(jù)腫瘤大小、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、細胞種類和形狀等特征，可分為濾泡亞型、高細胞亞型、實性/梁狀亞型、柱狀細胞亞型及嗜酸細胞亞型等十余種亞型，且各種亞型之間預后并不一致[13-14]。通常來說，普通型及濾泡亞型的PTC 預后較好，而其余特殊的病理亞型預后較差，是導致腫瘤體積增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外浸潤及復發(fā)等的危險因素之一[15-16]。對于特殊類型的PTC 患者，采取的治療方式應更為積極，如加強促甲狀腺激素抑制治療、術(shù)后輔助放射性碘治療等，以減少復發(fā)風險。而普通型和濾泡型PTC預后較好，可適當減少術(shù)后輔助治療和延長隨訪間隔時間。結(jié)合患者乳頭狀癌的病理學亞型，可以更有效地協(xié)助臨床醫(yī)務(wù)人員判斷患者預后，改進治療方式。

2.2 腫瘤特征 腫瘤特征對PTC 的重要性不言而喻。隨著臨床對于PTC 研究的不斷深入，大量證據(jù)證明，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及甲狀腺外浸潤等對患者的預后有著重要的影響。當癌灶總直徑＞1 cm 時，PTC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復發(fā)的風險明顯增加[17-18]。也有相關(guān)研究證明，PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生是預后不良的高危因素[19-21]。尤其是頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及初診后≥5 年才發(fā)生的遠處轉(zhuǎn)移[19，22-23]，具有更高的預測價值。另外，一旦腫瘤發(fā)生了甲狀腺外浸潤，生存時間也會明顯下降[24]。因此在對患者進行治療時，應充分考慮TNM分期及是否有甲狀腺外浸潤。

2.3 合并橋本甲狀腺炎 橋本甲狀腺炎是一種在臨床上常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其與PTC的關(guān)系正逐漸受到重視。許多研究發(fā)現(xiàn)，對比單純PTC患者，合并有橋本甲狀腺炎的患者往往腫瘤直徑更小，腫瘤腺外浸潤及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更低，復發(fā)更少見，生存時間更長[25-26]。這表明，合并橋本甲狀腺炎的PTC患者發(fā)生不良事件的風險更低，具有更好的預后。

3 基因突變

國內(nèi)外有許多對于PTC基因的研究，然而由于費用過高等原因，臨床上很少開展相應的檢測。若能對BRAF或TERT啟動子等基因的突變進行檢測，便可以在很大程度上提高患者預后的預測準確性。

3.1 BRAF 基因 該基因位于人類7 號染色體上，參與調(diào)節(jié)MAPK/ERK 信號通路的調(diào)節(jié)，從而影響細胞分裂、分化和分泌等功能。在PTC 中，最常見的突變?yōu)锽RAF-V600E突變，且該突變的發(fā)生與患者的預后息息相關(guān)。發(fā)生BRAF-V600E突變的PTC患者，腫瘤復發(fā)的風險明顯增加[27-28]。同時也有研究顯示，隨著年齡的增加，BRAF-V600E 突變患者PTC 侵襲性更強，復發(fā)率及死亡率更高[29-30]。因此BRAF-V600E突變與55歲分層協(xié)同考慮，有助于醫(yī)生做出更高效的決策，制定更合理的治療方案。

3.2 TERT 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)是人體中一種十分重要的酶，能維持染色體的長度及穩(wěn)定性，對細胞各項活動具有重要的意義。TERT啟動子突變會導致腫瘤體積的增大，侵襲性如甲狀腺外浸潤、頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的增加以及復發(fā)風險的顯著升高[31]。結(jié)合TERT 啟動子的突變，可以為PTC 的死亡風險分層和復發(fā)風險評估提供更多更有效的參考。

3.3 其他基因 BRAF 基因和TERT啟動子突變在臨床上最為常見，因此也是研究的最多的突變類型。除此之外，還有許多突變對PTC的預后有不同程度的影響。AVDALYANA 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，Hsp70 蛋白的核易位與病程分期及預后有關(guān)。另外也有研究顯示，Hsa_circ_00394114 及METTL3 等的表達都與PTC的發(fā)展及侵襲顯著相關(guān)[33-34]。許多與PTC不良預后有關(guān)的生物學因素仍有待繼續(xù)發(fā)掘，以便為預后不良的PTC患者提供更多治療方案，獲得更有效的治療效果。

4 血清學指標

臨床上對于PTC患者，會常規(guī)進行血液學方面的檢查，如血常規(guī)、甲狀腺功能等。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，它們與PTC的預后也有著一定的聯(lián)系。

4.1 炎癥指標 研究表明，炎癥因子在PTC的發(fā)生發(fā)展過程中，也起著重要的作用[35]。血小板和淋巴細胞比值(PLR)、外周血中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)以及C 反應蛋白(CRP)都是炎癥相關(guān)指標。一直以來，PTC患者術(shù)前炎癥指標(NLR、PLR、CRP)與臨床特征的關(guān)聯(lián)及其對患者術(shù)后療效的預判價值都容易被人忽視。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR、PLR、CRP 值都與PTC的腫瘤大小、腫瘤轉(zhuǎn)移等臨床特征呈正相關(guān)關(guān)系，而且術(shù)前低NLR、低PLR、低CRP值預示著患者復發(fā)率更低，預后更好，術(shù)后療效更佳[36-37]。為提高治療效果及生存質(zhì)量，應充分考慮炎癥因子對PTC患者的影響。

4.2 甲功相關(guān)指標 PTC 患者術(shù)后常規(guī)需要檢測甲功相關(guān)指標，包括游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)等。多項研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TgAb的變化與PTC 患者的復發(fā)及臨床結(jié)局有關(guān)，TgAb 水平越高、TSH 水平越低，非遠處轉(zhuǎn)移PTC 患者的預后就越差[38-40]。因此對于甲功的高度重視，不僅能改善患者的能量代謝狀態(tài)，還可以減少PTC 復發(fā)概率，提高生活質(zhì)量。

5 小結(jié)

目前，PTC 仍然是臨床上一種常見的疾病，其臨床治療效果及治療后生存質(zhì)量大多較好，但仍有部分患者會出現(xiàn)預后不良的情況。影響PTC 不良事件發(fā)生的因素較多，且各學者觀點略有不同，能否準確預測PTC患者的預后，會影響到臨床決策的制定和患者對治愈疾病的信心。在治療前，可根據(jù)患者年齡、性別、是否有家族史、是否合并橋本甲狀腺炎、炎癥指標等進行第一次評估，從而制定相應的治療策略，最大程度減少治療的風險，避免過度治療或治療力度不足；在治療時，則可以結(jié)合患者腫瘤亞型、病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠處轉(zhuǎn)移情況及是否有相關(guān)基因突變等進行再一次評估，以便及時調(diào)整治療方案，爭取獲得更好的治療效果；在治療后，還可以根據(jù)甲功情況、患者依從度等方面進行評估，從而制定相應的隨訪及臨床管理策略，及時發(fā)現(xiàn)并處理復發(fā)等預后不良事件。總之，若能通過收集患者的臨床病理資料以及基因?qū)W和相關(guān)血液學指標，篩選出具有高危因素的病例，就可以做到個體化、精準化治療，盡量提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量，使患者獲得最大利益。